肠道为消化器官，这是人所共知的常识。但现在逐渐探明它也是人体中最大的免疫器官，尤其是通过有效利用以小肠派伊尔氏淋巴结为中心的有关消化器官淋巴组织，不仅对各种疾病的口服疫苗有效，而且使特异反应性等自身免疫系统疾病的治疗药开发也成为可能。本文就肠道免疫功能的意义以及应用作一论述。

肠道免疫的重要性

人体与外界的接触大致可分为二大部分：一部分即为人体表面覆盖的皮肤，另一部分即为覆盖消化器官、呼吸器官、泌尿生殖器官等的粘膜系统组织。这种粘膜系统比皮肤有着更大的表面积，其表而积约有400~500 m2，是仅有2 m2左右的人体表面积的200倍以上。在这类粘膜系统组织中，消化器官系统的面积约占80%。

用于吸收营养素的消化器官，每天要与许许多多的异物相接触，排泄出有害的、不必要的物质。每日摄取的食物中除营养物质外，还存在许多微生物，这类微生物在肠道内增殖，形成“肠内菌丛”。形成肠内菌丛的微生物有100-300种，大约可达100万亿个，其重量也可达1 kg左右。肠道在与这类微生物共存的同时，还具有排除有害微生物的侵入以及由此类微生物产生的毒素的功能，进而还可特异性地排除从外部混入的有害物质。肠道免疫成为防止感染等的第一道防线，它是最原始的、在维持生命方面有着极其重要免疫功能的机构。

肠道免疫与体内平衡

然而，身体健康与各种器脏、组织细胞相互有着密切联系，以保证维持身体的体内平衡。神经系统以及产生激素的内分泌系统对于维持体内平衡起着极其重要的作用，这是众所周知的。但这二个系统协作，在免疫系统担负重要角色是近来才逐渐知晓的。体内平衡一旦失调，就会产生心脏病、高血压等循环系统的疾病、哮喘等特异反应性过敏症以及风湿病等自身免疫性疾病，乃至导致癌症等的发生。对这类成人病（最近年轻人群的特异反应性疾病也成为一个很大的社会问题）实行的是对症疗法，但犹如一棵树那样，尽管对它的枝叶进行了多种治疗，但由于根系已经腐烂，故不会出现所期待的效果。

如上所述，肠道中具备极其发达的免疫机构，但神经系统以及内分泌系统也不例外。稍稍的应激便会出现腹泻、便秘，即是它的表象。用于维持体内平衡的神经系统、内分泌系统很难进行自我控制，但若是免疫系统，则就有可能。

服疫苗以及经口免疫耐受性

肠道原本是消化系统的器官，令人惊奇的是它具有作为人体最大免疫器脏的功能，全部末梢淋巴结的50~60%都集中在肠道中。这些肠道内的淋巴结有派伊尔氏淋巴结（淋巴群）、肠间膜淋巴结，它们位于肠道上皮间、粘膜固有层等的肠道处，特别是小肠下段的回肠部，作为消化器官有关的淋巴组织控制着免疫应答。回肠部既是经口摄入的食物在经过十二指肠、小肠上段的空肠是被其分泌出来的消化酶分解、吸收的部位，又是利用分解的营养素使微生物激活增殖的部位。此外，还是鉴别来源于食物的抗原是否有用或有害，从而吸收还是排除的重要部分。因此，为了很好地处理食物抗原以及抵抗食物微生物，肠道特别是小肠部分成为重要的免疫机构。

作为利用肠道免疫应答的方法有二种，一种是“正面免疫应答”，即为预防各种疾病口服疫苗，对许多病原体微生物使肠道作出免疫应答；另一种是“负面免疫应答”，即诱导经口免疫耐受性，尝试治疗免疫性疾病及过敏性疾病。口服疫苗的研究有了很大进展，并已逐步进入实用阶段。经口免疫耐受性的治疗，还只是刚刚开始，很大程度上还取决于今后的研究。下面就这二种尝试进行具体的叙述。

口服疫苗的特点以及课题

口服疫苗只需吞入，没有注射那样的痛苦，且没有医疗设施的地方也能进行。经常使用的注射免疫法，在全身系统（尤其是血液中）可诱导I#等抗原产生特异性免疫，但对像去年发生的那种肠道出血性大肠杆菌0-157等，由于感染部位是肠道粘膜，故没有效果。与此相反，口服疫苗在肠道粘膜上与存在于此的免疫细胞发生反应，受到刺激的免疫细胞将信息传达至各部位，在诱导全身免疫的同时，又返回到原来的肠道，促使抗原产生特异性抗体（分泌型IgA）。此类口服疫苗，诱导全身系统和粘膜系统二大重要的免疫机体，构筑起二重防御。更具有意义的是在肠道受到刺激的淋巴结，不仅在肠道，而且在具有粘膜组织的身体各部位，如呼吸器官粘膜、阴道粘膜，对预防流感、艾滋病也有作用。

但是，走向实用化还有许多课题。肠道免疫起主要作用的派伊尔氏淋巴结，大多存在于小肠下段的回肠部，因此必须开发一种技术，使必要的抗原即疫苗不受强力消化酶的影响，也不会在具有很大表面积的胃肠中扩散，使其顺利到达派伊尔氏淋巴结处。此外，经过1次至数次服用，持续诱导产生分泌型IgA、血中IgG以及增强疫苗效果的最佳佐剂的开发，还有不诱导上述的“负面免疫应答"、仅诱导疫苗产生效果的抗原量的设定等等，都是极为重要的课题。若要解决口服疫苗的问题，有必要先弄清肠道免疫机理。

口服疫苗的传送系统

如前所述，在开发口服疫苗时，要使抗原（疫苗）不受消化酶影响直接到达派伊尔氏淋巴结处是至关重要的。此外长时间地使抗原与免疫细胞接触，渐渐刺激抗原，由此有效地产生抗体。为了更好地提高疫苗效果，减轻副作用，我们把使用载体来改进服用方法称为药物传送系统。要达到这一目的可考虑使用缓释胶囊。

奥黑根（O'Hagan）等人用聚丙烯酰胺包裹蛋清白蛋白（OVA）给大鼠服食，65天后，唾液中的IgA值比不包裹就此服食的鼠群明显要高。莫尔德维思（Moldoveanu）等人确认，在活体内分解吸收性高分子微粒子内包裹用福尔马林处理过的流感病毒，口服后可产生高抗体。埃尔卡里奇（Elkridge）等人在研究微粒子使用的高分子原料时，也确认了大于5 um的微粒子就此进入派伊尔氏淋巴结中。与此相反，小于的微粒子则通过肠间膜淋巴结进入了脾脏。塔班塔（Tabata）等人报告，作为外科用缝合线或药品传送系统用载体，使用£在临床确认安全性的聚D、L-乳酸制作0.3~26 μm大小的活体内分解吸收性高分子微粒子，可确认4 um左右的微粒子可诱导血中高值IgG，15 μm左右的微粒子可诱导分泌型IgA的产生，因微粒子的大小而产生不同的抗体应答。将各种尺寸的微粒子给大鼠服食后，90分钟后检查进入肠间膜淋巴结的情况。此时，3 um微粒子的进入量最多，而10 μm微粒子却几乎没有进入。

考虑这样一种方法，调整进入派伊尔氏淋巴结的微粒子直径，利用构成微粒子原料的缓释性，使其更有效地产生抗体。今后要开发这样的技术，即使微粒子在到达派伊尔氏淋巴结之前不分散，以及将微粒子涂上一种使派伊尔氏淋巴结能特异识别的物质，以便提高进入派伊尔氏淋巴结的效果。

口服疫苗的临床应用

脊灰活疫苗 脊灰活疫苗属于肠病毒，由消化器官侵入并增殖，行进至中枢神经导致发生小儿麻痹症。萨宾（Sabin）开发的口服活疫苗，与野生株一样在消化器官中增殖很快，但在中枢神经系统不增殖，故不会引起小儿麻痹症。这种口服脊灰活疫苗刺激存在于肠道内的消化器官淋巴组织（GALT），诱导粘膜产生分泌型的IgA以及血中IgG抗体来中和病毒。为此，在控制个体小儿麻痹症的同时，也能控制病毒的群体感染。

日本在使用小儿脊灰疫苗之前，小儿麻痹症的年均发病率为1000-5000例，1962年后急剧下降，现在年发病率几乎为零。可以说脊灰活疫苗是至今为止开发出来的最优秀口服疫苗。

轮状病毒疫苗 轮状病毒呈二层车轮形状，直径为70 nm，1973年由澳大利亚比晓普（Bishop）等人从婴幼儿急性胃炎患者的小肠粘膜上皮细胞内发现的。轮状病毒广泛分布在人与动物之间，成为婴幼儿呕吐腹泻的主要发病原因。出生后至3岁为止的由急性腹泻引起的小儿年均死亡率，发展中国家达500万人，其中至少有25%的人起因于轮状病毒。此外，小儿感染轮状病毒的比例，美国等发达国家与发展中国家一样，几乎为100%，只是发达国家医疗水平高，因而死亡率较低。

由于发展中国家由轮状病毒引起的重症腹泻死亡率极高，因此WHO正在急速推进轮状病毒疫苗的开发及实用化，获得许可已经为期不远。

霍乱、伤寒、痢疾的口服疫苗 这类在发达国家中不常见的传染病，在发展中国家特别是热带、亚热带地区却能常常见到，至今仍是一个大问题。此外随着去这类地区旅行的海外旅游者増多而在逐年增加。

这类热带性感染疾病主要有由霍乱弧菌引起的霍乱、沙门氏杆菌引起的伤寒，以及由志贺氏杆菌引起的赤痢，这类传染病的口服疫苗开发正在进行，一部分已经实用化。

口服霍乱弧菌试制活疫苗5周后，如再口服实际传染的霍乱弧菌，与未服用活疫苗的人群有80%发生腹泻这一数字相比，服用人群减少至13%。伤寒的致病菌沙门氏杆菌是从小肠的派伊尔氏淋巴结侵入，在派伊尔氏淋巴结、肠间膜淋巴结处增殖后，在血液中行进，引起全身发病。发展中国家1600万人感染伤寒，约有60万人死亡。由此开发丁2种伤寒口服疫苗，其中一种跟踪调查了7年，预防效果达到60%以上，另一种疫苗也已问世3年，预防效果达到65%以上。另一方面，将预防霍乱弧菌与沙门氏杆菌的2种口服疫苗同时服用的话，可确认为80%对沙门氏杆菌有特异抗体效果的IgG与IgA明显上升，同时对2种霍乱（稻叶、小川）有特异抗体的效价也在上升。此外，用于预防痢疾的口服疫苗也在开发，口服试制疫苗，可预防由志贺菌引起的菌痢，效果达到70%左右。

HIV口服疫苗 现已判明艾滋病的致病原因是由一种叫做HIV（人免疫缺陷病毒）的逆转录病毒引起的，尽管发现艾滋病已有15年了，但至今还未开发出疗效确切的治疗药物及有效的疫苗。其现状可用一句话来概括，即安全性高的没多大效果，效果好的减毒活疫苗万一感染的话，就可能导致死亡，故还未能实际应用。此外，感染艾滋病病毒至发病有一个很长的潜伏期，致使临床试验陷于困境，且人以外的动物几乎没有病原性，这也是前临床试验拖延的原因。

HIV在长期潜伏过程中渐渐发生变异，艾滋病疫苗必须诱导对抗HIV变异的多克隆抗体，以及能特异地去除感染HIV的T淋巴细胞的免疫性细胞。此外，排除HIV的部分血液感染外，主要是由男女性关系引起的粘膜感染。由此看来，要防止粘膜感染，最重要的是诱导对HIV有特异性的分泌型IgA抗体的产生。为了诱导这类粘膜免疫，必须开发启动肠道免疫的口服疫苗。

因此，分析有关HIV阳性的224例病例的主要中和区域，决定共同致病片段。以此为基础，制作高分子多元合成肽疫苗，可同时口服作为佐剂的霍乱毒素，可产生1000倍的抗原特异性IgA，对于3种实验性HIV中的1株有中和能力。然而从患者身上得到的临床分离株与实验用病毒相比，其病毒活性大不相同。即从患者身上分离的病毒对于宿住的免疫反应显示出强烈的抵抗性。但这种疫苗即使对于从患者身上分离的HIV也同样具有中和活性，从这点来看，是可以应用于开发预防艾滋病的口服疫苗的。

然而本文叙述的有关使用口服疫苗等方法，还难于划分其界线，在治疗方面还需做许多尝试，故需控制使用。尽管如此，以肠道免疫为中心的粘膜免疫机理的解明，给21世纪新的预防医学以及治疗方法带来了光明。

[Bio Industry，（日）1997年第5期]