肿瘤的不停生长依赖于良好的血液供应，因而就受制于宿主血管形成机制的破坏。攻击这一过程为治疗癌症提供了一条很有希望的途径，但可能要到多年以后才能应用于临床。

许多药物已用于癌症治疗，更多的正处在临床前期或临床早期开发中。不幸的是，许多因素共同作用，限制了药物的有效性，包括药物的运输和穿透，以及对所要杀死细胞的一定程度的选择性。但其中可能最重要当然也最令人头痛的因素是耐药性。一些癌症，如前列腺肿瘤和黑色素瘤，本身就对大多抗肿瘤药物有耐药性。另一些癌症如卵巢癌或小细胞肺癌，对化疗有反应，癌肿常常完全消失，但以后复发时就成为抗药物的肿瘤。这就是获得性耐药性，在进行化疗的所有癌症患者中约有30%遇到这种情况。

由于肿瘤细胞基因组的不稳定性和可塑性，使肿瘤细胞成为一种快速移动的目标。在化疗过程中和化疗以后，一些事件如染色体的部分或全部缺失、基因扩增、染色体易位或重排，以及单一突变会导致有效的选择，使耐药肿瘤细胞过量生长。但肿瘤的一个特征可以成为获得性耐药性的致命弱点。这就是它们对使用宿主新生血管的严格依赖性，需要它运输养料和生长因子来保证其不停的生长。

在《自然》杂志第390卷404页上，贝姆（Boehm）等报道了用一种叫做Endostatin的血管生成抑制因子对三种不同的小鼠肿瘤实施了慢性间断疗法，结果没有产生获得性耐药性的迹象（图1）。在一组实验中，对患有皮下肺部肿瘤的小鼠进行了6个连续疗程的Endostatin治疗。每个疗程中，允许肿瘤生长或重新长到小鼠体重的3%左右，然后每天注射Endostatin直到肿瘤消退且触摸不到Q反应总是相同的——在连续6个疗程的Endostatin治疗之后，可以触摸到的肿瘤消失了（开始于治疗起始后约140天）。

图1 抗肿瘤药物诱导很多肿瘤产生耐药性，而血管生成抑制剂并不如此。a.使用抗肿瘤的药物如环磷酰胺，以遗传不稳定的肿瘤细胞为目标进行连续疗程的治疗会产生获得性耐药性，这是对耐药性肿瘤细胞的选择造成的。b.相对而言，贝姆等表明，用血管生成抑制剂如Endostatin进行连续治疗时，直接以肿瘤内产生的血管中正常（而且遗传很稳定）的内皮细胞为目标，并不诱导肿瘤细胞或宿主内皮细胞产生耐药性。通过攻击新生血管的内皮细胞，血管生成抑制剂破坏了肿瘤生长的养料来源，使之消退。用Endostatin进行治疗时，肿瘤进入静止状态。

相对而言，标准化疗使用最大剂量的环磷酰胺药物，结果在第3个疗程产生部分耐药性，在第4个疗程产生完全耐药性（即没有反应）。而且，在连续的Endostatin治疗周期之后，另外两种小鼠肿瘤（黑色素瘤和纤维肉瘤）也没有产生任何耐药性。也许最重要的发现是即使停止E—治疗，所有治疗过的肿瘤也会进入无尽的静止状态。这一惊人的现象发生于几个疗程（2~6个）之后，疗程数取决于治疗肿瘤的特定种类。这一现象发生的原因尚不清楚。

用血管生成抑制剂来防止获得性耐药性，这种思路产生的基础是假定内皮细胞具有正常染色体成分。由于其遗传的相对稳定性，应当远比肿瘤细胞更不易产生耐药性机制；而内皮细胞是新生毛细血管的祖先。有趣的是，虽然同一患者的肿瘤通常逐渐对化疗的毒性效应产生耐药性，但他对药物敏感的正常细胞却并不产生耐药性。例如，即使在6个综合化疗疗程之后，患有乳腺癌或小细胞肺癌的病人骨髓受抑制的程度仍然保持不变。

直到两个直接抑制新生血管生成的有效药物——Angiostatin和Endostatin出现，才对这一假设作出了严格的检验。这两个药物比其它血管生成抑制剂要好得多，其他血管生成抑制剂或者效力欠佳，或者仅仅间接抑制血管生成。例如，靶向性血管内皮生长因子是一种有效的血管生成刺激因子，但它似乎会导致肿瘤变异细胞的出现。这些变异细胞分泌替代性生长因子，可以诱导血管生成。

贝姆等人的结果是前所未有的，并可能预示着一个癌症治疗新时代的来临。但这一时代的到来可能还要过好多年。例如，他们实验中使用的血管生成抑制因子虽然比其它已知抑制剂更有效，但它是一种蛋白质，必须皮下或腹膜内注射。由于抗血管生成疗法可能具有长期性的特征，所以应当可以口服这类药物，以保证患者易于遵从医嘱。其它问题还有使用生物医药治疗的费用（它们非常昂贵），以及可能有的长期毒性副作用。总之，所需要的是一种像阿司匹林一样的抗血管生成药物。最后，长期的经验使告诉我们，在把用小鼠肿瘤得到的实验结果与人类自发的肿瘤等同起来时要持谨慎态度。

不管怎样，现在我们有了一种策略，有可能击败一直被认为是恶性肿瘤必然的且不可战胜的特征。最近，由于多种抗血管生成药物已进入癌症患者的临床检验期，不久我们就应该可以看到它们是否能够像在小鼠中一样也在人类中抵抗诱导耐药性的产生。毕竟在血管的末端处有了一些线索。

[Nature，1997年11月27日]

· 肿瘤生长和血管供应

通过抑制肿瘤利用新血管的能力（血管生成）来治疗肿瘤的这一设想已出现了25年以上。它建立在几个主要原理之上。

· 肿瘤生长

不形成新血管，实体肿瘤长不到显微镜可见的大小，并保持在静止状态，假如血管生成被抑制或不被诱导，肿瘤甚至会消退。

· 血管形成

肿瘤本身产生血管生成刺激因子，减少血管生成抑制因子，从而对起始血管形成有部分作用。遗传和环境因素（如缺氧）都好像对起始新血管生长有作用。前者包括对肿瘤形成起关键作用的遗传突变，如ras癌基因的激活和p-53肿瘤抑制基因的失活。

·内皮细胞

这些细胞排列于新血管的内部，它们与成熟血管不同，表达许多不同的分子。可以用这些差异来开发药物。如血管内皮生长因子是一种有效的（肿瘤）血管生成诱导因子，新生血管的内皮细胞有受体与其结合。这些受体使新生血管内皮细胞对一些药物敏感，如针对血管内皮生长因子或受体本身的抗体。而且，因为血管内皮生长因子使内皮细胞存活，拮抗它导致未成熟的新生血管退化，接着使肿瘤消退。对其它一些血管生成抑制因子如Endostatin来讲可能也是同样。