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由于现在各种基因组都可以快速地得到测序(解码),科学家们正在讨论接下来选择何种物种进行测序,较为一致的看法是:优先从生物学意义上考虑选择断的测序物种。

最近在美国弗吉尼亚举行的一次基因测序会议上,格外引人注意的是那些曾经针锋相对的竞争对手在这次会议中却分外友好。曾经在人类基因组测序竞争中激烈交锋的对手,怀特黑德研究所的埃瑞克 · 兰德(Eric lander)和前塞莱拉公司总裁克雷格 · 温特(Craig Venter)如今却平静地走在一起愉快地交谈着。走在他们身边的是爱德华 · 鲁宾(Ed-ward Rubin),他是加州瓦尔努特 · 克里克市的美国能源部联合基因组研究所(JGI)所长。鲁宾评论说:“过去他们彼此相互攻击,而现在他们的火力朝着同一个方向。”

这次于7月21-22日举行的会议是非公开的,只有特邀者参加,它是基因测序领域的一个里程碑。来自马里兰州贝塞斯达市的美国国立人类基因组研究所(NHGRI)的官员们在审查讨论他们的最佳方案,并宣布:在接下来的四年中,美国的全部测序中心将生产出惊人的4600亿个碱基的测序量,相当于22种哺乳动物基因组数据量的总和。但是如今的遗传学界及其最主要的资助者——NHGRI,正在权衡如何对所有“人所共知”的物种(包括人类、小鼠和大鼠等这些已测序完成或接近完成的物种)继续进行测序。美国的三大测序中心,由于害怕成为吃力不讨好的测序工厂,相互奔走讨论如何保持他们对选择何种物种进行测序和分析所产生的遗传学数据中的影响力。科学家们纷纷为自己喜爱的动物(从蜜蜂到鸡)能争取到测序优先权而四处动员,当他们终于为自己所感兴趣的动物在测序行列中争得一席之地后,又开始考虑下一个目标会是什么。

与会的近40位著名的科学家一致认为:今后测序的驱动力应取决于生物学意义上的未知性,而不是公众喜好选择的结果。普林斯顿大学校长谢尔莉 · 蒂尔曼(Shirley Tilghman)在一份电子邮件中这样写道:“我们应该有所改变,将我们的测序能力用来回答那些有重大影响力的科学问题......如果那意味着按生物学家的标准来说,对一个物种进行测序是不重要的,那就停止好了。”

许多与会者认为,现在测序物种的顺序优先性并没有抓住最为紧迫的科学问题。他们建议在现有的基础上增加一个新的、由四个委员会组成的审批层次,根据科学目标对测序提案进行安排,这些科学目标可阐明进化问题,或是有助于认识人类基因组。相应地,每个委员会都将向现有的NHGRI资助审批专题小组提交资助建议书。

根据建议草案,这四个专门委员会的职能分别是:负责推进对人类基因组的诠释;致力于模式生物体的研究;承担促进进化生物学的工作和关注新的物种。目前这份计划还较为粗糙,这些委员会“有着巨大的相互关联性”,温特博士如是说。他现在是位于马里兰州罗克维尔市的非赢利的基因组学促进中心(Center for the Advancement of Genomics)的总裁。

很多人认为测序的优先性应该是不断变化的,需要一种新的方法来指挥调度该领域目前巨大的测序资源。设在马里兰州切维 · 恰斯市的霍华德 · 胡佛医学研究所(HHMT)的副总裁杰拉尔德 · 鲁宾(Gerald Rubin)说道:“如果让我说一些支持对很多种果蝇的种类进行测序的话,我不会这样说:‘果蝇是一个伟大的物种,有一个巨大的科学界在研究它。’我会这样说:‘在群体生物学中有一个重大的未解决的问题。......(有了果蝇)我们就能够解决这个问题了。’”他还说:大多数有超过100位科学家研究的物种都是已得到了解码(测序),或者接近完成。人们对比较基因组学的兴趣与日俱增:他们将多个物种的基因组重叠在一起进行匹配对比,以识别出什么东西在时间的长河中得以保留,什么被增加,什么被废弃。

对于是否采纳他们召集的这些科学家的建议,NHCRI闭口不谈。NHGRI的比较遗传学项目负责人简 · 彼得森(Jane Peterson)说:对这些建议进行讨论还“不够成熟”。她希望NHGRI的顾问委员会能在9月的会议上着手处理此事。彼得森说,总而言之,NHGRI希望能保证她的测序优先顺序与2002年11月颁布的五年计划合拍。在该五年计划中最为雄心勃勃的目标是:确定人类基因组中每一个组成部分的功能。

人们对在该五年计划中各测序中心所分担的作用仍存有争议:密苏里州的华盛顿大学圣路易斯分校的测序中心主任理查德 · 威尔逊(Richard Wilson)说:“我希望人们不要仅仅把我们看成只是一些工厂而已。”除该中心外,另外两个受NHGRI资助的大规模测序中心是怀特黑德研究所[即坎布里奇市的基因组研究中心]MT(麻省理工学院)和休斯敦市的贝勒医学院。

能源部的爱德华 · 鲁宾所在的研究中心主要关注对微生物进行解码,他同意该领域的人们考虑问题的立场在发生变化。他说:“确实存在一种紧张的状态。这些人为其中心的建立付出了很多心血。然后,仅是如何产生其他使用的以“A”到“T”的测序排列就是一件麻烦事。”

基因测序最棘手的问题是“这些是谁的项目?”

今年秋天可能有些问题会得到解决。那时候NHGRI按计划将宣布它对各大规模测序中心的三年资助计划。

NHGRI收到的标书不只是来自三大中心,至少其他一些有希望的项目已经递交了申请,其中有温特博士的研究所,以及麻省贝弗利市的Agencourt Bioscience公司。

NHCRI目前尚未确定这些资金比起先前的资助来有什么变化。在2002财政年度里,NHCRI在大规模测序计划方面投资了1.9亿美元;尽管用于这些工作(即测序)的资金比例将可能缩减,NHCRI还是希望它的受资助小组们能测序出比以前多得多的DNA序列来,这是考虑了成本下降的缘故。

根据来自测序领域的信息,NHCRI也正在努力确定物种基因组测序的方法中,哪一种是最好的。NHGRI学术负责人埃里克 · 格林(Eric Green)问:“我们能否有一些捷径呢?”他的实验室正在评估序列草图法的优点,它们组装起来比那些完整的基因组要便宜许多。温特不无挖苦地提到:过去由塞莱拉公司所主张的、却受到NHCRI批评的全基因组鸟枪测序方法,现在显然已为人们所广泛接受。

尤其在果蝇研究领域,人们都支持那种先测草图后拼装的方法,他们希望用此方法对数十种果蝇种类进行测序。HHMI的杰拉尔德 · 鲁宾说:“从现在起的十年内,我们将拥有50个果蝇种类的序列图,对此我充满信心。”这些序列数据有助于识别序列中进化迅速的热点区域,并简化了密切相关的物种基因组的拼装。NHCRI日前正在考核一项由果蝇遗传学家们提出的提案,用大约4000万美元投资完成对8个(果蝇)物种的测序。在此之前,已有两个果蝇已完成了测序,另两个果蝇获得了批准,正在测序流水线中运作。

在选择哪一个物种基因组进行测序的背后,隐含着一个更大的不确定性:如果我们要根据有助于解决的生物学奥秘来选择测序的基因组的话,那么是哪些奥秘高居榜首呢?这是本次会议避而未谈的一个重要问题。

格林认为:“会议推迟了对一些困难问题的讨论,......比如说,是否以40种果蝇总和的经费水平资助一种脊椎动物的测序,前者拥有小的多得多的基因组。至少在短期之内,这两个物种谁能胜出,将是另一次会议的主题。”

[Science,2003年8月29日]