在癌症的预防上，一些药物能在癌症开始前阻止其产生，而组合药物的使用更显现出一些希望
在位于休斯顿的MD安德森癌症中心的吴祥伟（Xiangwei Wu，音译）实验室中，实验小鼠似乎是在装死。尽管这些患有大肠癌的小鼠已被进行了遗传学方面的预处理，但是它们利用一种称之为“癌症清洗”（cancer cleansing）的新方法延缓了生命。吴祥伟每三周就给小鼠注射一种只针对突变细胞的药物结合物，它能促使突变细胞自身毁灭，对机体无副作用，也没有任何明显的损害。这些小鼠正在接受我们所能想象的最尖端的治疗：为长期预防而做的短期治疗。
利用药物来预防癌症而不是治疗癌症，这并不是个新想法。事实上，在过去的几十年中，一种被称为“化学预防”的专业就已在这个领域兴起。这是一个吸引人的想法：在疾病发生前服用药丸来阻止疾病。这一方法事实上绝不是那么简单。无数的遗传性变化会引起细胞的癌变，而预测所发生的变化和致癌因素仍相当困难。当癌症发生时，研究其变化更困难，至少人类的癌症是这样。研究人员不能研究发展中的疾病，直到他们知道疾病的存在，这意味着阻止癌症就是一场“打鼹鼠”（Whac-a-Mole）的生物分子游戏。使问题复杂的是，这些药物组合能引起令人烦恼的副作用，甚至有使人患上其他疾病的风险)，尽管那些开始长期服用药物组合的人感觉很好，这是个棘手的问题。
癌症形成的过程可能是相当缓慢的。“20年前，一名妇女感觉到乳房中有肿块，20年后才发展为癌症。”迈克尔·斯珀恩（Michael Sporn）说。他是达特茅斯大学（Dartmouth）的一名药理学家，35年前提出了“化学预防”的概念。这么长的时间跨度为干预提供了许多机遇。细胞会发生突变转化为未完全正常也未完全癌变的临界状态。这些大量癌变前的细胞会转化为不断增殖的细胞，然后在多数癌症中，其中的一些细胞会做转移运动远离肿瘤，它们在机体的其它部位立足。
阻碍癌症产生的化学预防药剂将是最理想的。但是大多数研究人员会考虑，这种药剂能否成功地终止这种疾病由一个阶段发展到下一个阶段。
消 炎
阻止癌症发生的最理想的第一步是打破致癌作用链中的第一个链接环节：杀死免疫系统未击中的任何突变细胞，这必须在它们具有致癌性之前完成。然而这是一个难题。不仅仅是因为几乎不可能在人体中观察到这些早期的变化，而且用于这种早期预防的药物必须是绝对良性的。
许多化学预防开始想到控制癌症最好的方法可能是针对炎症反应。慢性炎症似乎能通过促进新血管的增长和重塑细胞外基质来激发肿瘤，这为正常细胞转化为恶性细胞提供了一个绝佳的环境。
炎症可能是宿主患有严重疾病的根源，包括从心脏病到糖尿病等严重疾病。制止炎症的趋势可能会预防癌症和其它疾病。这一理论引导化学预防研究人员转向另外两种药物：塞来考昔（celecoxib）和阿司匹林。这两种药物能针对环氧合酶（COX-1和COX-2），并在治疗炎症和疼痛方面起着关键作用。它们都是非甾体消炎药，流行病学研究显示，此类药物能减少结肠癌和其它癌症的风险。
阿司匹林能抑制COX-1，而塞来考昔能抑制COX-2。COX-1是在全身的组织中产生的，众所周知，它能调节前列腺素的产生。而前列腺素是一种重要的化学信使，它控制着许多重要的生理功能，例如降血压、调节体温和控制炎症。另一方面，COX-2受到严格的调控，在炎症和其它应激反应中可能会失效，COX-2的丰度与癌细胞和前癌细胞的生长和增殖有关。抑制COX路径能改变癌细胞和前癌细胞，这通过减少血管形成和延缓细胞生长得以实现。COX抑制作用增强了突变细胞的自杀能力，这个过程称为细胞凋亡。同时这一抑制作用还能使免疫系统识别和瞄准待破坏的细胞。
塞来考昔与其它COX-2抑制剂，例如后来退出市场的罗非考昔（rofecoxib），都被开发为阿司匹林的替代物，其中阿司匹林在长时间服用后能引起肠道出血。它们似乎暂时是较有前途的，这并不仅仅因为能消除疼痛，而且还能预防癌症。对那些患有家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP，这种遗传病可导致大量肠息肉外露）这种罕见遗传病的患者，美国食品和药品管理局（FDA）批准了为减少结肠癌风险而服用塞来考昔的剂量。早期的报告表明，每日服用COX-2抑制剂可以降低高危群体患乳腺癌、皮肤癌和结肠癌的风险。尽管COX-2抑制剂对于化学预防来说仍是一种有希望的药物，但是现在市场上还没有通过此途径来预防癌症的药物。
不过，长时间服用COX-2抑制剂将明显增加患中风和心脏病的风险，所以FDA禁止多数此类药物投向市场。由于制造商不能做随访研究，所以自愿从药品标签上除去了这一用途，塞来考昔一直用到2011年2月初。许多研究癌症预防的科学家继续从事COX-2抑制剂的研究，他们正尽力开发一种与塞来考昔具有相同消炎和抗癌作用、但不会对心血管造成危害的化合物。
阿司匹林有一定的危害性。位于华盛顿的美国国立癌症研究所（NCI）的癌症预防部门的临床研究副主管莱斯利?福特（Leslie Ford）说：“很多人死于阿司匹林。每年约有16,000名患者死于因服用阿司匹林引发的肠道出血，但是这些风险没有妨碍临床试验，并且阿司匹林能降低结肠癌、肺癌、前列腺癌甚至是脑瘤风险的证据正在增加。”其他系统的靶向炎症的药物可能也有助于避免各种类型的癌症。一些研究显示，用于控制胆固醇的他汀类药物可能会干扰癌细胞的生长和增殖。报告表明，2型糖尿病患者服用增加胰岛素敏感度的药物可以降低多种癌症发生的风险，包括脑癌、肺癌和颈部癌。这类药物包括二甲双胍、匹格列酮和罗格列酮（尽管后者最近已用于治疗心脏病）。
准确地说，这些药物预防癌症的方式和原因仍然不得而知。“每次我都想，对于每一种特定路径，都会有一种特定因子。但是当测试时，我发现各种各样的其他活动也作用于它。”欧内斯特·霍克（Ernest Hawk）说，他是MD安德森癌症中心的癌症预防和人口科学部的科学家。“这反映出一个问题：也许我们真的还没有明白任何事物的机制？”
控制前癌变细胞
最近，多数的化学预防都旨在阻止前癌变细胞完成癌变过程。这些药剂清除了靶细胞并试图治疗高危病患，这些病患指具有家族病史或已知的遗传变异，或已经确定有前癌变细胞的患者。
由于不同的癌症发展方式不同，所以暂时没有万能的解决方法。NCI癌症预防部门的研究人员伊娃·萨博（Eva Szabo）说：“这一领域最大的挑战就是：事实上这并不只是一个领域。在我们理解癌症的复杂性之前，我们想可以有一个广义的策略来阻止细胞的转化或阻止癌症的进展。”现在很明显，肺癌、乳腺癌或结肠癌能采取多种形式。因为发病机制是不同的，所以预防策略也应该是不同的。
FDA批准的大多数用于治疗前癌细胞或减少癌症风险的药物都属于这一类。例如，有患乳腺癌高风险的女性可以服用雷洛昔芬（raloxifene）或三苯氧胺（tamoxifen），这两种药物都能削减50%的女性患有雌激素受体阳性乳腺癌的风险。现已批准五种不同的药膏和软膏用于防止皮肤损害发展为皮肤癌，例如鳞状细胞癌。
FDA批准的化学预防药物
吴祥伟的易感结肠癌的小鼠属于这一类药物。他的二药结合充分利用了前癌细胞在结肠中的特异性突变，只刺激那些变异细胞自我毁灭。“因为大多数预防性药物不能去除坏细胞，所以人们必须长时间持续存有这些细胞。”他说。雷洛昔芬和三苯氧胺也是这种情况。
吴祥伟的小鼠似乎经历了所有可能结果中最好的一种：它们接受了间歇性治疗以杀死出现的癌细胞，与此同时却从服药的间隔时间内获益，最终从所有的副作用中复原。另外，这两种药物――肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和全反式视黄基醋酸盐（RAc）――可协同作用。大多数研究人员认为这能有效预防对药物产生抗性的反弹群体。TRAIL已被证明是用于治疗癌症的有效药物，因为它在诱导癌细胞自我毁灭时能使正常细胞不受损害。吴祥伟发现，在结合使用RAc时，TRAIL也能诱导前癌细胞自杀（见“终止癌症的组合体”一图）。
另一种作用于结肠癌的二药组合是现在进行的最有希望的化学预防前景之一。根据加州大学欧文分校的研究表明，每天服用低剂量的非甾体抗炎药舒林酸（sulindac）和二氟甲基鸟氨酸（DFMO），似乎比单独使用任意一种要好得多，并且毒性最小。“我们想找出每种药的最低剂量以了解其在结肠癌中的相关影响。”弗兰克·麦斯肯斯（Frank Meyskens）说，他是该大学综合癌症中心的主任。
这种结合是一种推拉力。癌变细胞很难调控多胺的代谢，所以能产生异常高水平的这类化合物，而正常细胞则利用这些化合物生长和发育。DFMO能防止多胺的形成，而舒林酸可使细胞清除多胺。在低剂量情况下，这两种化合物能一起作用来降低癌前病变组织中的多胺。这抑制了前癌细胞的增长，而前癌细胞的增长正是结肠癌的风险所在。在临床试验中，麦斯肯斯的团队表明，经过三年的治疗，联合用药降低了70%息肉的产生和90%以上腺瘤的发展，其中腺瘤最有可能发展为癌症。研究人员发现，一个名为“癌症预防制药”（Cancer Prevention Pharmaceuticals）的公司通过三期临床试验把这种疗法带进市场。
预防肿瘤转移
对于大多数固体肿瘤癌症，最大的危险不在于肿瘤本身而在于它转移的能力。当原发肿瘤持续生长，劣种细胞突然中断，流向血液并继而占据机体的其它区域。转移代表了一种遗传损伤的预先积累，这是太多的突变以致无法立刻靶向它们进行治疗（对传统药物而言）。
美国西北大学医学院预防肿瘤学专家雷蒙德·波尔根（Raymond Bergan）说：“久而久之，在所有癌症中几乎都存在基因突变数目的指数性增长。有一项工作我们做得相当好，就是合成了一种能够直接击中靶标的药物。但是，合成能击中两个不同靶标的药物是非常困难的。”
波尔根正致力于寻找能阻止原发肿瘤生长和转移的靶标。他的实验室一直在研究染料木素（genistein），这是一种大豆异黄酮，多年来一直作为营养补充剂而出售。波尔根的团队正将此化合物投入到实验室中，事实证明它在预防甚至是扭转前列腺癌的转移过程方面非常有潜力。
对于癌症的转移，肿瘤细胞必须与其邻近细胞分离。粘着的减少，至少有一部分是由粘着斑激酶（focal adhesion kinase）介导的。研究显示，染料木素阻碍了此酶的激活，所以前列腺癌细胞仍然粘着在肿瘤上。
染料木素也能阻止可移动的前列腺癌细胞侵袭组织。随着正常细胞的生长和分裂，基质金属蛋白酶-2（MMP-2）有助于降解胞外膜蛋白，以便为新细胞的增长让路。然而，它降解的其中一种蛋白可通过侵袭癌细胞来对抗癌症。研究人员发现更高浓度的MMP-2与不良预后有关。染料木素能通过增加MMP-2浓度而抵消此作用，通过结合和抑制此蛋白，它就能够阻止MMP-2的产生。
在二期临床试验阶段，波尔根发现染料木素能降低人体前列腺组织中的MMP-2。他现正在观察这一物质是否能阻止癌细胞移出前列腺，并扭转癌症发展为转移性疾病的趋势。与波尔根的团队相呼应，同样在西北大学的西玛·卡恩（Seema Khan）正在研究作为大豆异黄酮混合物一部分的染料木素是否可以阻止乳腺癌的扩散。她说，她的结果在年轻女性身上远不是结论性的，这种治疗可以导致细胞增殖略有增加。
的确，在癌症预防研究中，不确定性和模糊性都是准则。“我相信有足够的实例显示化学预防是有害的，它能使我们意识到对这个问题了解的有限。”约翰·波特（John Potter）说，他是西雅图弗雷德·哈钦森（Fred Hutchinson）癌症研究中心的高级顾问。“如果我对这一领域写个处方，我想应是风险与利益并存。”
对于某种风险预测，采取合适的疗法是非常有用的。MD安德森癌症中心临床癌症预防部的主席鲍威尔·布朗（Powel Brown）说：“大多数人认为预防癌症就像预防脊髓灰质炎：如果你得过一次，那么永远不用担心再次得病。但是，预防癌症更可能类似于服用抗胆固醇类药物来预防心脏病。”也就是说，你会无限期地服药，尽管没有什么副作用，但是可以减少潜在致命疾病的风险，因此是可以接受的。
的确，如果科学家和临床医生能建立一个类似于调控心脏病的癌症预防系统，那将是巨大的成功。只是现在，在这一领域的研究人员将不得不看一下吴祥伟实验室中的小鼠，它将在未来揭示出一个控制癌症而不是不患癌症的可能路径。
资料来源 Nature
责任编辑 李 辉
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本文作者劳伦·格拉维兹（Lauren Gravitz），美国洛杉矶市自由撰稿人。