斯波恩：尽管早期出现了一些失误，但是预防癌症药物的研发是完全可能的
当一个系统开始出现功能障碍时，一般来说，最好的解决方法是尽早地修复它；而另一种方式则是拖延，直至系统沦为杂乱无章的一团糟，届时就可能无法补救了。不幸的是，对于癌症的处理绝大多数都在致力于寻找癌症的治疗方法而却忽略了另一种常识，即不是开辟新的途径去预防癌症。
这些不当的结果是显而易见的，1971年自美国总统尼克松宣布对癌症开展斗争的40年后，美国死于最常见癌症的人数仍未减少。尽管某些类型的癌症死亡率（根据人口规模进行了校正）有所下降，但也有大量不满意的例外，其中肺癌和胰腺癌的死亡率保持同期水平，在美国死于癌症的总人数却翻了一番。
癌症化学预防的悖论
看着这些令人沮丧的统计数据，显然有些东西需要进行改进，是否我们一直在以错误的方式寻找治疗癌症的本质？比如，当我们通过乳房X光感觉并发现第一个肿块时，乳腺癌此时并没有发生，包括引起绝大多数死亡的常见的上皮细胞性肿瘤（肺癌、肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌）通常有很长的潜伏期（大约20年甚至更长时间）。而当它们在医学上被诊断出的时候，这些癌细胞可能已包含着数百种不同的基因突变，此时，这些细胞已不具有单一的治疗靶点。相反，在漫长的潜伏期中，是有很多机会利用诸如多功能、多靶点预防性药物去阻止癌细胞的入侵和转移。
癌症的化学预防其基本思想是：利用生理机制去阻止或逆转癌前病变细胞向恶性肿瘤转变。动物实验表明，在几乎所有已发生癌变的器官中，阻止癌症的发生是有可能的。更重要的是，化学预防已被人们证实。比如，在已知的一类药物中，选择性雌激素受体调节剂（SERMs），可将乳腺癌的发病率降低五倍，包括三苯氧胺、雷洛昔芬及拉索昔芬这些化合物，具有抑制骨质疏松的疗效。据我们已有的15年的数据资料表明，芬维A胺提供了绝经前女性患乳腺癌的防治方案；长期的临床试验证明，非那雄胺和度他雄胺这两种抗雄激素药物，可有效地降低前列腺癌的发病率。
然而，我们有一个悖论：在临床肿瘤医学中，癌症的化学预防被视为是失败的。在过去的几十年里，由于一些设计和临床试验的实施不当，人们对化学预防的可行性充满了怀疑。而助推这一不恰当的评估是一些机构及世俗认知的结果，如制药业、医院、保险业、妇女宣传团体和临床肿瘤学会。尤其是令化学预防拥护者失望的是，大型医药公司普遍对此缺乏热情，例如，最近两大医药公司决定提高拉索昔芬和阿佐昔芬的准入门槛，而这两种药物是非常有希望的选择性雌激素受体调节剂。以上这些消极因素的产生是由多方面原因造成的，包括监管部门的审批困难、专利保护权限，等等。
尽管出现了一些我们不愿看到的消极现象，但是人们对化学预防的态度应重新进行审视。最根本的是人们对健康的奇怪误解，即在没有明确表现出癌症症状之前，人们一直认为自己是“健康”的，因此会留下给健康人服用预防药物是不明智或不道德的印象。实际上，尽管没有患病症状的出现，但是带有癌前病变因子的人仍然是不健康的，其中许多人会发展成致命的癌症。这就如同在一场大火发生之前，零星的火点是一个不安全的因素。
调整化学预防的思路
在癌症的化学预防上，或许我们应该停止在风险相对较低的群体中做化学预防的临床试验，而将重点放在一些高危人群中。有许多这样的患者群体，由于BRCA基因突变而导致乳腺癌和卵巢癌的女性，以及胰腺癌和肺癌前病变（特别是正处于或以前是重度吸烟者）的群体，在这些群体中实施化学预防的试验，其效果将会事半功倍。更广泛地说，预防癌症工作的普及需要以下几项措施。
第一，要大规模地开展宣传，鼓励相关行业和团体（不仅局限于特殊的利益群体）支持癌症预防工作，这在心脏学方面已经取得了成功。事实上，医药行业在倡导心血管和抗血小板疾病的化学预防上花费了大量的经费，但似乎不愿在癌症的化学预防上进行相关的尝试。
其次，我们需要在毒品测试的安全方面保持警觉，并建立起临床化学预防的休整期。因为长期使用一些化学治疗药物，会产生毒副作用，因此休整期是必需的。一方面，虽然化学预防药物有很小的毒性，但休整期会使相对安全的药物变得更加安全。此外，药物在进行人体试验以前，首先应该在动物实验中显示其持续的有效性（胡萝卜素、硒和维生素的临床试验失败就是因为忽略了这一点）。
再次，进一步深入对风险的理解是必需的。尽管大量事实证明，将两种试验用药组合使用比单个用药更有效，但美国食品和药物管理局（FDA）仍然禁止其在临床试验中的应用。对于新药，适当的比较不是风险与利益的对比，而是风险与风险的对比。在此，心脏病专家做出了量化病人风险的积分卡，肿瘤学医生要向心脏病专家学习。
最后，在基础科学面前，我们必须开发出针对全身系统的多功能新药，而不是单纯针对单个层面，要对表观遗传学和肿瘤微环境在发展预防药物方面的重要性做进一步的研究。其中，具有基质细胞和炎症细胞的肿瘤微环境是癌症预防的一个重要环节。在过去的几十年中，这些领域的重大进展促进了癌症预防新药的发展。
找回失去的协作精神
尽管我们将面临许多严峻的挑战，包括对个性化医学（一个美好的目标）怀有很大兴趣，但我们怎样做才能成功，如果我们评估的参数仅仅局限在遗传学上？因为环境的变化主要表现在表观遗传的变化上，如炎性细胞、旁分泌的产生以及氧化应激。所有这些非遗传性的因素，都将对基因组的结构和功能产生深远的影响。利用预防的方法去控制癌症的最终理由是：癌症的预防给人们提供了一个无病症、无痛苦的高质量生活，而不是等待癌症的侵入和转移，给病人和家庭带来一系列的痛苦。
我们可以从回顾中寻找启迪。50年前，激励的竞争与合作精神促使我们发现了针对急性儿童白血病和霍奇金氏病这两种致命疾病的治疗方法。在美国国立卫生研究院（NIH）、大学和几家大型制药公司的参与下，通过测试多种药物组合的不懈努力和高度合作，在治疗上取得了巨大的成功。在儿童白血病的病例中，团队的协作在醛基长春碱、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤和强的松（这4种药物合在一起的缩写是VAMP）的合适的混合度和剂量方面做了不懈努力，最终由NIH的汤姆·弗雷（Tom Frei）、埃米尔·弗雷莱克（Emil Freireich）小组找到了一种有效的治疗方法。之后，一个类似的多研究团队，攻克了霍奇金氏病这个医学难关。
虽然现在仍有许多团队在临床试验上进行合作，但在如今日趋看重商业利益的环境中，类似当年全力以赴攻克急性儿童白血病和霍奇金氏病的精神，大部分已经褪色，包括法律监管、学术竞争以及公司对知识产权的保护等，无形中也阻碍了多团队的进一步合作。为了促进癌症预防工作取得持续的进步，我们必须重新找回失去的这种精神。
资料来源 Nature
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本文作者迈克尔·斯波恩（Michael B. Sporn）是位于新罕布什尔州汉诺威市的达特茅斯医学院的药理学教授。