2010年4月，由学术界和制药公司葛兰素史克研究人员组成的国际小组报告称，用于治疗良性前列腺增生症的药物度他雄胺（dutasteride）获得批准，这种药物可降低具有前列腺癌高风险的患者发生此病。历时四年的试验包括8100多名男性受试者，也符合临床试验的金标准：随机、双盲和安慰剂对照。纳入研究的平行组通过医学多中心进行，在第2年和第4年时通过活组织检查进行疗效评价。结果是：与安慰剂组相比，服用度他雄胺的患者癌症阳性活检减少23%。葛兰素史克公司向美国药品食品监督管理局(FDA)提交了度他雄胺用于预防前列腺癌的上市申请。但在今年1月份遭到了FDA的拒绝。
高度的可信度？
尽管FDA拒绝具有阳性数据的药物申请并不罕见，不过这一事件却说明癌症预防中的临床试验正在面临着独特的挑战。当以降低大众人群癌症的发生率为目的时，预防性药物的研究就需要涉及大量的患者群――有时候可能达到20000名受试者――花费数年甚至是几十年之久，与治疗性药物的试验有着天壤之别。治疗性药物试验主要是观察其是否可以快速发挥疗效，仅对患有某种疾病的患者进行试验。而在癌症预防药物试验中，通常的金标准并不能符合要求。
既然预防是有目的用于表面看起来健康的患者身上，那么所需要的试验就要求具有高度的可信度，预期的抗癌益处要超过其有害的副作用。在度他雄胺的试验中，统计分析显示癌症发生率的降低主要是由于肿瘤不严重且根本不需要治疗的患者身上。另外，与安慰剂相比，服用度他雄胺的受试者发生恶性肿瘤几率略微上升。FDA专家咨询委员会得出的结论是度他雄胺的预防益处并不能超过其风险。
生物标记物
研究人员称需要做两件事降低预防性研究的时间和规模，一是确定符合试验目标的高风险人群，二是替代终点是否可以提供预防性药物发挥作用的事实，这些仅需要几年的时间，而不是几十年。上述两方面主要是寻找更好的生物标记物――即可以用于癌症或与其发生有关的基因、蛋白和细胞代谢物的检测。
这些生物标记物与某一种类型癌症具有特异性的联系，比较方便判断个体的癌症风险。在研究中选择具有最高风险的患者可以增加较小受试群体的统计学说服力。另一个好处就是高风险群体可以缩短试验。如果流行病学研究显示，携带某一基因型的患者在5年内发生癌症的百分率，研究人员可以把预防性试验限定在这些患者中，并在相应的时期内进行试验。另外，如果靶向使用者没有介入措施会具有较高的发生癌症几率，那么，患者和当局对治疗的副作用也具有更大的耐受性。
度他雄胺试验设计选择的受试者的确具有发生前列腺癌的较高风险，不过研究者选择的观察指标为前列腺特异抗原(PSA)――一种目前作为前列腺癌生物标记物却广泛引起争议的蛋白。如果存在一种完全被认同的生物标记物，葛兰素史克公司在设计度他雄胺试验时选择较少的受试者就能完成更具说服力的结果。药物对生物标记物的作用不足以确定癌症风险程度是否增加，进而更加容易检测度他雄胺对缩小前列腺的作用。
一些生物标记物可以作为缩短预防试验的替代终点，也就是说如果这些特殊的蛋白于早期(癌症前期)就在患者的血液中明显升高，那么医生就可以通过检测这些蛋白去发现恶性肿瘤，而不是通过活组织检测。潜在的毒性物质如药物代谢酶的活性物也可以帮助研究者在临床试验中监测受试者的安全性和对药物候选物的反应。
未批准的原因
美国德州大学MD安德森癌症中心的肿瘤医生和癌症预防研究员斯科特·利普曼(Scott Lippman)提出了全面整合生物标记物化学预防开发，即在动物模型中对生物标记物评估之后，研究人员将把这些流行病学研究和与人类癌症有关的生物标记物建立一定的联系。然后是把具有某些特殊生物标记物的患者容易发生癌症建立一种模式关系。继而在临床前和Ⅰ期临床试验中，研究人员就可以测试亚治疗剂量评价药物对健康者的影响。斯科特·利普曼认为这样可以决定是否需要进行下一步长期而又投入较高的Ⅲ期试验和加快预防性药物的开发进程。事实上，葛兰素史克公司跳过了其中的一些步骤，而这些关键的程序正是在FDA决定是否批准度他雄胺中发挥关键性作用。度他雄胺可以阻止睾酮转化为5α-双氢睾酮，不过这两种都非公认的可以用于检测前列腺癌的生物标记物。
资料来源 Nature
责任编辑 李 辉
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本文作者艾丽卡·约尼茨（Erika Jonietz），得克萨斯州奥斯丁市科普作家。