一个大规模的合作研究正揭示出潜藏在精神分裂症风险背后的数百个基因，可能指明靶向治疗的途径。
利用基因组测序仪使研究人员能够识别可能的精神分裂症药物的许多靶点
基因与一种精神疾病有关的情节，不是你通常在T恤上会发现的画像。但是9月份在马萨诸塞州剑桥布罗德研究所举行的“严重精神疾病的新兴遗传学和神经生物学2013年研讨会”上，250多位参会者穿上了写着“精神分裂症遗传学――最终成为现实！”口号的服装。这是一个清晰的信号，显示了精神分裂症研究者对于近来在这种疾病的遗传原因方面的研究进展感到兴奋。
七年前，他们唯独放弃了这种类型的基因分析，就是将基因中单核苷酸的变化与发生精神障碍的可能性联系在一起。全基因组关联研究（GWAS）未能具有统计确定性地识别精神分裂症的基因。但在过去的两年中，研究者已经识别出100多个具有全基因组显著性的靶点，牵涉到将近700个基因。可能很快就会增长到成千上万个。这个显著的进步重新点燃了研究者运用遗传学来确定精神分裂症药物靶点的希望。
双生子研究表明，高达80%的罹患精神分裂症的风险来自基因。但是为药物研发者确定靶点则证明是一个无从捉摸的目标。结果，大多数精神分裂症药物只治疗那些明显的症状――幻听以及其他精神病的元素――而对于解决精神分裂症对大脑造成的广泛影响则无能为力。这些药物还有严重的副作用。“制药公司几乎已经放弃了整个中枢神经系统。”布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的主任史蒂芬·海曼（Steven Hyman）说。但是现在，他说，这种情况可能将会改变。
很多进步来自于那些允许研究者扫描大片基因组从而揭示意想不到的遗传关联的技术，而不是只查看单个的基因。而且，精神分裂症研究者已经求助于“大科学”方法，联合起来以产生统计力量。
这个努力的推动者是精神病基因组学联盟(PGC)，汇集了来自19个国家60个机构的研究者的基因数据。PGC正在专注于收集5种精神障碍的基因组，包括自闭症和注意缺陷/多动障碍(ADHD)。但是收集到的精神分裂症基因组的数目超过了其他几种精神障碍：最近的统计是将近4万个。
在精神分裂症研究方面的高水平合作反映了这样一个事实，即大多数参与者都知道独自解开这种复杂性有多难，北卡罗来纳大学教堂山分校的遗传学家、PGC首席研究员帕特里克·沙利文（Patrick Sullivan）说，“我们必须作为一个领域走到一起。”
早期的研究结果显示，精神分裂症源于以不同组合协同工作的多基因突变。随着研究者发掘出更多的候选基因，他们正发现可作为药物疗法切入点的生物学通路。“多基因的规模是令人惊讶的，”马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的遗传学家史蒂芬·麦卡洛（Steven McCarroll）说，“但令人兴奋的是，这些基因靶点并不是随机命中基因组标靶，而是以特定的分子复合物和通路聚集。”
普通变异和罕见变异
在精神分裂症中辨明的第一批靶点是所谓的罕见变异――对相应的蛋白质有强烈影响的基因突变。这些突变，几乎总是会导致精神分裂症而且很容易查明，通常会在受精神分裂症影响的个体身上找到，但是在他们不受精神分裂症影响的父母或兄弟姐妹身上却找不到。研究表明，罕见变异导致了多达20%的精神分裂症病例。剩下的遗传学靶点可能是普通变异，在人口中都能发现，并且影响力相对较弱，但是这些普通变异联合起来可能足以达到引发精神分裂症的程度。个体也可能具有两种变异的组合。
有意义的是影响较弱的变异也可能是重要的，就像基因中的许多变异会影响关键通路，比如神经元之间的信号连接点。但是精神分裂症不是以严重的智力障碍和癫痫为特征的，那是大脑通路扰乱的一个标志。事实上，精神分裂症患者往往直到青春期才出现问题。“突触是超级复杂的机器――人们正常发育了几十年，我们用怎样的方式才能扰乱它得到精神障碍呢？”沙利文问。
直到最近，研究者还没有测试普通变异对精神分裂症的影响所需的统计学能力。但是通过PGC收集到的参与者的绝对数目，允许研究者查明造成精神分裂症风险的个体变异。
在2013年发表在《自然·遗传学》的一项研究中，布罗德研究所的遗传学家史蒂芬·里普克（Stephan Ripke）及其同事分析了21 000多位精神分裂症患者的基因组。他们辨明了具有全基因组显著性的与精神分裂症有关的22个变异。在布罗德研究所会议上，里普克呈现了来自这个项目的最新数据：对于35 000位精神分裂症患者和47 000位正常人的分析，产生了100多个具有统计显著性的靶点，牵涉到672个基因。下一年，联盟的目标是分析10万个基因组。
其中一个新靶点是基因DRD2，是形成多巴胺受体的基因，多巴胺是一种帮助传达奖励的化学信使。这一发现并不令人惊讶，因为现有的所有精神分裂症的药物疗法的靶点都是多巴胺通路。但是这证明了一个原则，那就是PGC能找到有用的药物靶点。DRD2是一个“家族遗传”例子，里普克说，“假设其他的靶点中还有其他的药物靶点，这是非常有效的。”
普通变异在人口中都存在，所以研究者怀疑它们与环境因素联合发挥作用。“可能是在大多数环境下，神经元的功能很完好，但如果一群神经元在某种方式下受到压力，则可以使一个人精神失常。”沙利文说。
为了分辨环境对精神分裂症的遗传学风险的影响，PGC正与流行病学家――丹麦奥胡斯大学的普拉本·博·莫滕森（Preben Bo Mortensen）和澳大利亚昆士兰大学的约翰·麦格拉思（John McGrath）合作。莫滕森得到了从1981年以来出生在丹麦的220万人的遗传学信息，这些人在出生时采集了血样。他的研究组致力于为其中85 000人开发一种多基因遗传风险评分，从他们的普通变异结构中预测每个人罹患精神分裂症的可能性。研究者还将调查其他与精神分裂症风险有关的因素，比如低出生体重或低维生素D水平，使他们能分清楚遗传和环境对精神分裂症的贡献。
打开外显子
尽管关于普通变异的知识暴增，一些研究者继续认为罕见突变是最有希望的。这些突变能揭示那些不可否认地牵涉到精神障碍的通路，位于北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学的遗传学家大卫·戈尔茨坦（David Goldstein）说。“我对遗传学大厦感兴趣的部分是，更小的一组影响力更高的突变隐含精神分裂症风险，我能通过生物学的方法对其进行研究，能用来指导药物研发。”他说。
为了搜寻那些移动、植入或者改变单个DNA核苷酸的罕见变异，研究者正在对基因组的蛋白质编码区――外显子进行测序。现在的外显子研究仍然只有太少的测序能揭示出某个特定基因具有统计显著性的作用。但是它们确实牵涉到某些通路，比如新神经元的生成和迁移，以及通过NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体的信号。研究还表明蛋白质在突触的接收端的一个重要作用。
这两项最大的精神分裂症的外显子测序研究目前发表在2014年一月份的《自然》上。在其中一项研究中，研究者测序了623位精神分裂症患者以及他们没有得精神分裂症的父母的外显子。另一项研究则研究了存在于5 000多人中的2 546个与精神分裂症或其他精神病有关的基因的外显子，这5 000多人分为精神分裂症患者组和控制组。两项研究都在被脆性X智力迟钝蛋白调节的基因中发现若干个靶点，脆性X染色体综合征患者缺失脆性X智力迟钝蛋白，这种疾病可导致智力障碍和自闭症。
罕见的自发突变可能以拷贝数变异（CNVs）的形式出现，一条染色体的片段出现重复或缺失。大约每20个精神分裂症患者中有一人有超过10万碱基对的CNVs。每个CNV横跨许多基因，一个或多个基因可能与这种精神障碍有关。那些牵涉到精神分裂症的CNV包含的基因往往也在突触后密度和NMDA受体信号中发挥作用。
这些CNVs中最知名的是在22q11.2染色体区域的3-巨碱基缺失，大约有25％的概率会导致精神分裂症或精神病。一项最近的研究表明这个区域的拷贝可以防止精神分裂症，同时也会增加自闭症的风险，这显示出精神病遗传学中复杂而重叠的关系。
确实，不同的遗传学分析都强调了一些相同的基因和通路。例如，PGC的全基因组关联研究（GWAS）和近来的外显子研究都确定了涉及L-型钙通道的基因的多个靶点，L-型钙通道控制了肌肉和心脏活动。这些钙通道子单元中的多个靶点使用了不同的遗传学分析，表明了这些可能是目前发现的最有前途的潜在的治疗靶点。
研究者希望，随着他们进一步确定候选基因，能找到更多的靶点。为了进一步推进他们的统计能力，PGC的一个研究组设计了心理芯片――一种能更便宜地筛选一大群人的基因组的装置（大约是每人50美元）。这种芯片覆盖了60 000个在以前的研究中已发现但是缺乏统计显著性的牵涉到精神分裂症的普通和罕见变异，还覆盖了CNVs中的基因。研究者的目标是在下一年测试10万个精神病患者。根据已有的结果，这个分析应该至少能在每1 000名患者中再产生4个具有统计显著性的靶点，里普克说。
今后两年，研究者将需要一个更大的T恤来夸耀他们的发现。“越来越清楚的一点是我们离发现的阶梯的终点还很远，”里普克说，“一百个靶点将不是答案。即使没有几千个，也将会有几百个，这将吓坏许多人。但是我们肯定不会放慢发现的脚步。”
资料来源 Nature
责任编辑 彦 隐