1997年，当帕特里西奥·奥唐奈（Patricio O'Donnell）在纽约奥尔巴尼医学院开始他的实验室研究以来，精神分裂症的研究似乎在停滞很长一段时间之后才有了新的进步。

 

　　几十年来，主要认为这类疾病是大脑中多巴胺的浓度升高引起的，特别是在纹状体中，也就是紧贴大脑皮层下方的核状脑组织部分。但从上世纪90年代初起，多巴胺假说不能全面地解释这个疾病。核磁共振成像以及对精神分裂症患者的人体解剖实验结果都指出疾病的产生与大脑皮质和其他神经传导系统有关，如谷氨酸盐和血清素。生物学家也正在开发转基因小鼠模式用于研究精神分裂症，同时为遗传和病原学的因素研究提供一套方法。

 

　　这种观点的传播为调查研究打开了新的大门，也为疾病动物模型研究领域提供新的研究方法。用于研究精神分裂症的典型的小鼠模型研究涉及了安非他明这种药物，这是一种提高神经突触中多巴胺浓度并引发人类幻觉和妄想症状的药物，然后再观察小鼠行为，如多动症或者消极回避。随后，研究者又开始使用其他代替药物，如苯环己哌啶（PCP）和克他命，通常它们会起到干扰谷氨酸盐受体NMDA或者其他神经递质受体的作用，如那些神经递质受体代码。

 

　　奥唐奈对一种特别的研究方法很感兴趣，即用化学药物先破坏新生动物的海马体部分。在介入试验中，新生啮齿动物在开始没有表现出异常，但逐渐显示出类似孤僻症和对遭受的压力反应强烈，在解剖实验中也发现大脑皮质中出现一些病变。这些发现均反映出目前被大家所接受的一个假说――精神分裂症是一种发展障碍，这一现今被大众接受的假说。美国马萨诸塞州剑桥辉瑞神经科学研究机构的副总裁兼精神病学和行为障碍方面的主管奥唐奈总结道：“这项实验吸引我的是，尽管在发育早期身体已经受到伤害，但所有这些行为异常都是在实验个体的青春期才显现出来。

 

　　随后，尝试模拟精神分裂症症状或潜在生理效应的研究成倍增长。当基因组研究能对与疾病相关的基因进行精准定位时，研究者开始对小鼠的这些基因进行干扰或去除。另外的研究则着眼于其他环境因素，如孕期感染、幼年期的社会孤立或压力，或损伤，类似奥唐奈用在下丘脑实验中的影响研究。研究者已经开发出一些动物用药，如安非他明、克他命和PCP。也有些研究者开始将部分这些方法结合起来，提供一个环境压力源，如对带有精神分裂症基因缺陷的小鼠进行研究。

 

　　但对于药物研发阶段，什么样的模型是最佳的呢？“有这么多的风险因素,如此多的变化，你所想得到的就有多巴胺系统、5-羟色胺、GABA等等，”致力于药物研发的托马斯?斯特克勒（Thomas Steckler，比利时贝尔赛杨森研究所行为神经学家）说道，“我们真不知道哪个模式是最好的。”

 

　　动物模型通常由两个部分组成:疾病诱因的调控和行为或其他方面的治疗测试来衡量调控效果。精神分裂症的研究人员着力于后者研究,关于前者的解释很模糊。

 

　　多年来,精神分裂症药物研究主要是为了治疗精神病患者的精神错乱和幻觉,因为这两种抗精神病药物是目前市场上唯一被许可的治疗该疾病的药物。意料之中，这个研究策略是徒劳的。“如果你的模型和研究所做的只是把和新方法与老方法进行比较,那研究如何能获得进展?”美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学的神经学家碧塔·穆贾达姆（Bita Moghaddam）这样说道，“所有我们做的只不过是制造出和过去四、五十年已有同样疗效的药物。”

 

　　但在过去的15年里,研究已经表明,精神分裂症和其他重要精神病一样具有其他核心症状：记忆困难、注意力差和其他认知病症。因此药物研发应进行调整，推进动物模型朝前发展。然而精神病或负面症状(如缺乏情感或动机)模型构建非常困难，英国剑桥大学认知神经学家特雷弗·罗宾斯（Trevor Robbins）解释道：“模拟精神错乱或负面情绪是相当困难的，但我们了解很多有关动物认知能力和智力系统，以及知道如何将这些研究推论到人类。”

 

　　他的研究团队设计了一种动物行为认知过程的测试,可以匹配测试精神分裂症患者的认知过程。例如,在一个笼子五个不同位置，使用探头捕捉啮齿类动物对短暂刺激的精确反应，以及在刺激发生之前它们如何应对易冲动行为。致力于疾病认知障碍的药物开发的两个重大合作项目正在验证这些模型，从而研究者能确定他们正在用的对比模型及利用正确的认知方式。近来，在美国国家精神卫生研究所资助的CNTRICS（提高精神分裂症患者认知能力的认知神经系统科学治疗研究）项目中，研究者认为需要进行一些研究，以便能更加精确地反映出六个不同的认知或行为方面的每一个反应（如大脑的工作记忆、执行功能和情感等）。

 

　　同时，在欧洲，作为一项为期5年、总额2 000万欧元（2 800万美元）的公-私合作研究项目参与者，包括杨森、礼来、诺华在内的8家企业一起建立一套临床药物试验的测试标准。这项合作被称为NEWMEDS（抑郁症和精神分裂症新型药物测试的新方法)，要求多个参与者执行相同的任务,以确保他们的程序一致。NEWMEDS协调动物模型部分的英国萨里礼来制药公司的行为神经系统学家马克·崔邦克（Mark Tricklebank）说：“我们开始了目标识别，发现研究中每个人的研究方式总是有些不同。”例如，研究者使用的试验空间和试验动物都不同，或者一天中给药时间点也不同。这让NEWMEDS对每个研究任务都要花好几个月才能达成统一。CNTRICS和NEWMEDS所采用的测试方法实际上有相当大的重叠，但因为NEWMEDS的目标是建立行业通用测试标准，因此它专注于这种测试的可实际操作性。

 

　　“我们正处在这样一个阶段，我们可以参照范例合理地进行动物测试，至少我们可以利用相同的认知域理论，”斯特克勒说，跟人类研究一样，“然而，解决动物模型方程的另一个问题，即动物试验中如何判断该药物产生的副作用，这将会更困难。”

 

　　奥唐奈还认为，既然在操作上有很大的选择空间，那么应该提供基于上述假说的生物测试方式。比如说，精神分裂症的一个突出病征是大脑前额叶皮质中间神经元的大量丧失，这一病征在许多动物实验中也存在。为了确定这个机制是否会改善疾病症状，有必要在动物模型上验证候选的新药物是否对这个特殊症状有效。所以目前为止,药物的行业测试大多采用过去的经典模式,包括药理学药剂的作用。“尽管在药物动物试验中仍存在着不足,以至于药物研究必须扭转动物试验的模型应用窘况，但像特殊模型的生物方法还没有建立起来。”

 

　　美国费城宾州大学传导神经学专家斯蒂文·西格尔（Steven Siegel）指出，这种情形正在发生改变。他认为行业研究人员与他的团队联合其他人，正一起探讨潜在的有用的、可复制的模型,而且一些公司正大力投资这些研究。

 

　　但是另一方面,也有行业研究人员认为，学术界的研究并不总是可重现的。斯特克勒举了一个例子，一个大学研究者声称识别了小鼠中一种精神分裂症风险基因的认知缺失。他介绍道，“在学术界如果有研究成果，你所要做的就是将它发表出来。”但是在行业里，必须有更多的可重复的结果和可靠性。当然这里也有个问题，还没有一种药物确认能提高精神分裂症患者的认知能力，因为我们还不清楚该如何通过测试模型来验证这种效果。

 

　　除了关注生物认知能力的模式研究以外，NEWMEDS也在试图解决动物模型问题。研究团队正试图将病变调控进行标准化，也就是对怀孕的大鼠或小鼠注射甲基氧化偶氮甲醇醋酸盐，一种能迅速阻断胚胎发育中的细胞分裂。一旦大脑海马体受损，动物在青年时期就会显现精神分裂症的一些病征，如大脑皮质变薄、心室增大、前额叶中间神经元损伤和认知突变等。

 

　　尽管在各个参与的公司中，大家遵循尽可能一致的操作程序进行动物喂养和药物注射，但结果往往差异较大，某些受试动物完全没有显现预期应有的变化。当一年后再进行测试时就产生一个问题。崔邦克说道，“困难在于在药物治疗，你如何准确去挑出合适的模式动物，以保证药理试验结果的准确性呢？”这些研究团队将大脑活动和其他生理指标综合起来判断药物是否产生了影响。结果表明，单基因模式生物也存在类似问题。尽管如此，崔邦克还是希望合作项目组能在2014年资助结束前完成一些操作规程标准化的制定工作。

 

　　崔邦克认为，就算这些问题都解决了，还有一个大的难题在于动物试验的结果有效性是否适用于人类。尽管如此，每一步的验证都为成功带来最大希望。NEWMEDS动物模型研究的学术委员会主席罗宾斯指出，“就我个人理解而言，我们正开始从科学意义上攻克这些难题。”