“对精神分裂症的遗传学研究越深入，我们面临的挑战就越让人望而却步，却激动人心。”
――史蒂芬·希曼
精神分裂症和其他精神失常（例如躁郁症和自闭症）的基因分析已经在分子层面开始产生可复制且详实的结果。这些成功具有划时代的意义，让人们理解疾病原理，并展望在未来能够有效地从病原过程展开治疗，这将突破目前现有的仅仅使用能够控制病征的抗精神病药物和抗抑郁药物。
但最新的进展显示，转化神经生物学面临着巨大挑战。精神分裂症遗传性强，但与由某种单一的、高度渗透变异（引起高概率表型）引起的疾病不同，精神分裂症中基因造成的综合风险被认为有着多基因的基础。发病的可能性被映射到数百，或许最终超过一千个基因位点，每一个基因位点都会增加患病的风险。再者，精神分裂症的很多风险相关的基因变异（风险等位基因）也会导致躁郁症、自闭症、抑郁症以及其他精神疾病的风险产生。
精神分裂症患者（但只有健康受试者的0.9%）有2.5%的基因组中发现了拷贝数变异（CNVs）、复制或者影响高达40个基因的DNA片段缺失。一些拷贝数变异对精神分裂症造成极大的威胁（风险增加10-25倍），但即使是风险最高的拷贝数变异也让人弄不明白，因为它们与智力障碍和自闭症谱系障碍息息相关。因此，精神分裂症的风险是多基因的，个体之间多相变异，而且与其他疾病的风险重叠；其他的疾病取决于基因背景和暴露在环境风险因素中的程度。
“随着遗传分析的进展，与精神分裂症相关的基因列表也会进一步增加。”对精神分裂症的遗传分析的进展，与分裂症相关的基因列表尽管已经很大，但还会进一步增加，其结果会最终获得确定。尽管如此，如果所产生的基因列表没有生物学层面的见解，则无法获得有效的治疗，那么这一结果将只是皮洛士式的胜利，得不偿失。
目前尚不清楚如何获得理想的结果。现有的研究基因功能的工具已经进行了优化，能够研究高渗透突变，以及对表型产生的显著影响。研究人员对表型的影响进行研究，要么是完全剔除基因，或者在动物模型中插入一个高渗透的等位基因。但考虑到精神分裂症相关的等位基因渗透性低，而且它们对不同疾病的影响力取决于有机体的基因背景，在动物模型中插入一个或多个等位基因会产生相对于人类疾病来说模糊的表型，或者根本就没有表型。
大量与精神分裂症有关的基因，以及它们的组合相互作用，所需模型要能有效测试多个不同的假设。此外，很多导致包括精神分裂症在内的多基因疾病的基因座，出现在基因组的非编码部分，与编码蛋白质的DNA片段相比，它们在进化过程中并没有那么保守。鉴于此，且由于精神分裂症的发病机理特征出现在最近演化的神经细胞类型和线路上，在匹配模型来解决问题中要考虑演化的因素，这一点非常关键。有了这样的约束，在对由于单个的、高渗透突变引起的疾病进行的研究中，用了几十年的各种类型的基因小鼠模型，有可能在精神分裂症的研究中产生严重的局限性。
根据研究多基因风险因素的机理得出的模型，等位基因变体的结果出现在关键的蛋白质网络和细胞的生化途径中，干扰它们的活动，从而引发疾病。每一个个体都有可能产生不同类型的变体组合，在这些网络中出现病理微调。研究这些网络的能力，比研究单个基因来了解精神分裂症的机制，并剔除药物靶向的可能性更大。例如，精神分裂症基因数据中获取的蛋白质网络，涉及到兴奋性神经元的突触后特化作用。
尽管已有丰富的基因研究结果，仍然有必要进一步投资进行基因发现。每一个发现的风险等位基因，以其在发病机理中的作用来确定基因，并且在出现重要网络和路径的基因拼图上加上新的一块。
一个更棘手的问题有关于如何选择生命系统、细胞或动物模型，用于等位基因和途径的功能分析研究。好在基因组工程的进展，有可能将DNA序列插入很多模型中，并使研究人员可以立即对很多突变进行处理。模型可能包括诱导多能干细胞系和人类胚胎肝细胞系，后者被重新编入神经细胞用于研究分子和细胞机理，模型还可以作为化学屏幕的平台。目前，在重新编程细胞进入相关神经元和神经胶质细胞类型方面已经取得进展，尽管与各种精神疾病相关的细胞类型的问题依然存在。
无脊椎动物、斑马鱼、老鼠以及非人灵长类动物都可能被证明是有用的基因模型。结合什么样的方法能够起到作用，还言之过早。我们所了解的是，新兴的基因发现将呼唤创新，以及各类基金会、政府资助机构和科学家们心甘情愿对新鲜事物的尝试。
资料来源 Nature
责任编辑 彦 隐
――――――――
本文作者：史蒂芬·希曼（Steven E. Hyman），美国哈佛-麻省理工博德研究所斯坦利精神病研究中心主任，美国国家精神卫生研究所前任所长。