流行性感冒的流行还不时爆发，常席卷全球。所以引起了研究者对这种病的病原体的关注，即不同的病毒株——现在已了解许多情况。现在，对流感的免疫学也进行了研究，以期找到针对这种传染病产生免疫力的措施，措施之一可能是疫苗。
抗流感免疫的基本原则是什么？预防流感流行的现代措施是怎样的？未来的疫苗应是怎样的？我们试图对这些问题在本文作出回答。
三个例子
1964年冬，同北美和日本保持定期海上和空中交通联系的加罗林群岛（属大洋洲）的几个大岛上爆发了流感。它的发病率和病情严重性与其他国家里周期性发生的流感无区别。同年六月，从西加罗林群岛当中的雅浦岛开出一只船，访问了几个外国珊瑚岛，岛上分别住有600 ~ 900人。这些访问的结局都很离奇：2 ~ 4天后这些珊瑚岛上的居民中发生了流感。几乎人人得病，且病情严重，伴有大量并发症：1 ~ 6%病人死亡。
类似严重的情况从前也有。北美洲沿岸的维多利亚岛上的爱斯基摩人的记载是悲惨的。W49年，这里居民全部得病，其中五分之一的人死亡。
美国和法国研究人员在探讨此类流感发展的原因时，并考虑到有的村里几十年没发生过流感，由此得出结论：特别高的发病率和死亡率的原因是生活在与世隔绝村里人的血液中缺少对流感病毒的抗体。
1957年，出现了一种新的病原体，对它的抗体在小于六十岁人即世界上绝大多数人的身上都没有，所以，可以出现如与世隔绝村庄里同样高的发病率。后来，真的出现了席卷各大洲的流感。但是，得病的只有三分之一人，在社会生活接触密切、疾病登记详细的部队里，流感病人不超过30 ~ 40%。有几个大城市对居民进行流行病调查，调查时研究了得过病的人和健康人血清里抗流感抗体水平，得到的数据都是一样的。大部分成年人病情相对地轻。甚至有这样的情况，高于正常值的抗体并没有伴发显著的临床病症。同时儿童得病较成人多，且病情严重。全世界各地区的死亡率为病人数的0.1 ~ 1%。
这三个例子的流感发病率如此悬殊的原因是什么？因为一是发生在岛上，一是1957年发生大流感时居民身上没有流感抗体。我们的看法是，原因在于流感的免疫不仅是形成血清里的抗体。显然存在着另外几种保证流感免疫性的机理，至少它们在大多数成年人身上产生超过抗体的保护力。从这些例子中可以得出更为重要的结论：除了对某一类病毒特异的免疫性外，还存在一种非特异性的免疫力——抵御各种流感病毒。要是没有这种非特异性的免疫力，在W57年全球大流行时流感就会感染世界上所有居民，而不是30 ~ 40%，如果这样的免疫由于与各种病毒多次接触的结果能在自然的条件下产生出来，那么原则上它可以人造，即造出通用的疫苗。
流感病毒的主要特点
不了解病毒颗粒的特点，要制造出疫苗是不可思议的。现在这些特点已得到了相当充分的研究。流感病毒属于含核糖核酸的病毒。现在已知的流感病毒通常分为三类：A、B、C型（很可能每一类都是独立的生物形态）C型病毒在儿童中引起某些病和不大的爆发，B型病毒也主要使儿童感染，每2 ~ 4年引起一次比较局部的流行。所有大型的流行和全球流行的病原体是A型病毒。现在已发现此类病毒有好几种，还发现了鸟类和哺乳动物流感的病毒变种。
任何类型的病毒都是一种球型粒子，它的脂膜外层上有两种锥状醣蛋白——血凝素和神经胺酸酶，血凝素锥是病毒的最大表面结构之一，它占整个病毒蛋白的25 ~ 35%。这个醣蛋白由三个相同的亚单位组成，而它们又由两个多肽链组成，每链都有一条重链和一条轻链。血凝素能把病毒粒子粘在敏感的细胞上。第二种醣蛋白——神经胺酸酶的功能作用直到现在还是有争议的，暂时认为它同血凝素一起造成最早的感染阶段——病毒进入细胞。
两种醣蛋白都埋入病毒颗粒的脂质层，接着，在病毒体内就是膜性蛋白层。这种蛋白同脂质膜接触（也可能穿透脂质膜，到达粒子的外层表面），同时又同核糖核酸的蛋白质紧密相连，组成病毒体中心部分的病毒核糖核酸和蛋白质的复合物。正是膜蛋白质使病毒体稳定，以利抵制外部环境的各种不良因素。流感病毒内部构造的蛋白部分由参加病毒基因组的转录和复制的多聚酶所组成。病毒基因组的核糖核酸占病毒体质量的1 ~ 5%，由八个不同的片断所组成。
病毒能繁殖在人体的呼吸道的上皮细胞里，在实验条件下的各种细胞培养基里，在鸡胚胎里以及某些哺乳动物的机体里。病毒繁殖过程涉及到各种细胞的结构，其中包括细胞核。由于在形成新病毒体时细胞成分参与其间，病毒的繁殖就伴随着细胞的死亡，即伴有细胞的病理变化。真正的病毒粒子的最后聚合发生在细胞外膜附近。
流感病毒，首先是A型病毒的唯一特点是能改变血凝素和神经胺酸酶抗原部分的结构，已经知道这种改变有两类：抗原性的连续变异或不连续变异和只涉及其中的一个或两个均发生变异。A型病毒的两种抗原性的变异株在1968 ~ 1976年已弄清，并曾用最现代化方法研究（其中包括利用了单克隆抗体）。得出血凝素重链的每一个抗原部分彼此之间至少有一种不同的氨基酸残留。两种抗原性变异株的形成，似乎由病毒颗粒核糖核酸内的基因突变所引起。各种不连续变异株只有30%的氨基酸排列顺序是一样的。对这些变异株出现的原因有几种互相矛盾的假设。根据B. M. 日丹诺夫和Д. К. 里沃夫的假设，这些变异株的产生是由人体流感病毒和动物体流感病毒重组的结果。列宁格勒学派病毒学家认为所有的不连续的变异株在各种人的机体里不断循环，但是只有几种（原因尚不明）得到广泛的流行，并造成全球性流行。不能不提到还有一个假设，按此病毒的全球流行变异株是病毒基因组内许多突变的结果。
现在曾报道A型流感病毒有五种不连续的抗原变异株（按1971年的分类），并且每一种包括3 ~ 6种6在二十世纪由抗原性的不连续变异病毒株引起的席卷全球的流感大流行，其中有记录的包括1918，1929，1947，1957，1968和1977年，两类抗原性荧异株和与此有关的大流行要比抗原性不连续变异株所引起者多得多。
抗流感免疫
人体以免疫系统同抗流感免疫的主要特征是时间短。例如1957年开始的全球大流行包含有两个波浪：第二个波浪发生在第一个之后两年。第二次流行时两年前患过流感的一部分人又得病。抗流感免疫的短期：性由低龄儿童的发病率得到证实：1 ~ 2年里他们重患由同一种病毒引起的流感。但是不久前的事件促使对抗流感免疫时间不长的说法进行认真地调查。
在1977年末，1947 ~ 1956年全球流行和大流行的病毒病原体又回到大流行的循环里。又发生了这次全球大流感。但是在上一次循环中可能感染过同样病毒的25岁以上的人得病率只有年轻人的1/5 ~ 1/8。一系列的资料证实了这样的假设：正是上一次感染成了大年龄者抵抗流感的原因。
在一部分二十五岁以上居民中发现了G类抗体，它一般在重复感染或免疫后才能出现。发现同样年龄组的，但第一次患过流感的人，还有儿童和小于25岁的人，他们的抗体都是一样的，但与前一年龄组不同。这是M类的免疫球蛋白。由此可以得出结论，对同一类型流感病毒的免疫在一定条件下可以延长到不少于二十年。
当然，流感免疫的力量和持久性本质上不如麻疹免疫。一次得过麻疹的人就能终身抵御麻疹，为了使对流感的免疫性保持数年，必须再次感染。看来，再次感染时机体里形成了数量上相当大的免疫记忆的细胞，它能产生自动免疫反应。
抗流感免疫乃是一种复杂现象，必须具备四组规律性。第一组规律性是免疫系统，它是保证机体功能和结构上完整的一部分机制。这是每个机体的遗传特征以及饮食等的数量和质量的关系。
属于第二组的规律性与全身免疫系统以及与局部防御系统有关。影响这些规律性工作的效率是：传染或免疫时进入机体的病毒数量，接种疫苗的方法（直接进入呼吸道或肠道外），有否免疫记忆（在机体第二次碰到同一种同样或近亲类流感病毒变异株时能作出迅速而强有力的反应）。
第三组规律性可以叫做发病机理的规律性与感染流感的方法有关。病原体以空气中飞沫途径传播，进入呼吸道上皮细胞并只在其内繁殖。但是主要的临床表现（发热、肌肉酸痛等）不是由病毒本身引起，而是病毒繁殖时生成的进入血液的物质引起的。这是病毒粒子的蛋白质，是上皮细胞脱落等的产物。所以在产生抵御感染和病情发展上呼吸系统的局部免疫和保证机体稳定性（机体内环境的稳定）的全身免疫同样重要。
第四组规律性只属于流感的感染。这些规律与流感病毒改变表面糖蛋白抗原性的唯一能力有关。
在流感领域工作的大部分研究人员赞同这样的说法：人体对五种不连续抗原性变种的病毒敏感。这样的说法根据几个事实 · 在1956年、1967年来自高龄人的血清里发现了对几种1957年和1968年调查研究后引起一年全球大流行的病毒的抗体，年纪比较轻的人身上没有这种抗体，考虑到被调查者的年龄和只有上了年纪的人有对流感的抗体，就可以推测，1957年流感的那种病原体（或者类似者），已引起过1889年的流行，而类似1968年全球大流行流感的病原体曾在1900年流行成灾，根据这些年来病情的临床观察和对流行病的调查（这样的描述记载在医学文献里），我们星球在1889和1900年时确实流行过流感，当然，那时对病原体一无所知。但是有较为可靠的数据。1977年记载了病毒的大流行循环的回复，病毒的特点几乎完全同1947年第一次记载的病毒完全相同。
机体里存在哪些防止流感感染的因素？这些因素可以分为特异性的和非特异性的。属于非特异性因素的有巨噬细胞，白细胞干扰素和最大的淋巴细胞（它们既不是T - 淋巴细胞，也不是B - 淋巴细胞）即所谓正常的杀伤细胞，巨噬细胞不仅吞噬病毒粒子和被它们破坏了的细胞，而且提供抗原给T - 和B - 淋巴细胞，刺激它们的工作，正常的杀伤细胞破坏产生病毒抗原的自己机体的细胞。此外，杀伤细胞里还积极进行着干扰素的合成，这种干扰素决定着感染后头几天机体同病毒遭遇的结局。干扰素通过复杂的生化机能，抑制新病毒粒子形成所必需的核酸的合成。
感染或活疫苗免疫后的头几天在呼吸道粘膜的分泌物里即出现特异性抗病毒作用的糖蛋白即抗体。这些抗体至少90%属于A型免疫球蛋白的分泌型，进而与眼睛、呼吸道、食道等粘膜表面上的病毒和细菌发生作用。这些分泌物抗体由淋巴样细胞合成，粘膜里的淋巴样细胞为数特别多。例如在鼻腔里有整整一层这样的细胞，肠壁里的淋巴细胞不比脾脏里少，就是在乳腺里也有淋巴形成。机体的感染引起这些器官间淋巴移动的加强，所以，比如在患过流感的哺乳妇女的乳汁里抗流感抗体的浓度大大提高。
根据我们研究所里进行的观察，在感冒暴发时，分泌型抗体就是在血清里没有抗体时也能防止得病。鼻腔粘膜里的抗体越多，得过流感的病人排出的成熟病毒粒子就越少。
В. Д. 贝里亚科夫和В. И. 伊里涅科领导的研究组确证在血清和淋巴里循环着其他类型的抗体，它们也参与防止流感的作用。对一大批大学生的数年观察现已明白，得流感的人绝大多数是血里的抗体浓度低，血清中的抗体主要是中和直接引起抗体产生的病毒活力，实质上较弱地同近亲病毒互相作用，不中和属于其它亚型的病毒，在血液里循环的抗体能附在淋巴、多形核白血球、巨噬细胞和强化它们破坏被病毒感染了的细胞的能力。这种现象已经了解，是依赖抗体的细胞的细胞毒性。
流感病人恢复健康的主要免疫机制，不仅仅是中和在发病过程中形成的有毒物质，而且要把病毒粒子从机体排出。除了正常的杀伤细胞和依赖于抗体的细胞毒素外，受感染的细胞在抗体的影响下被破坏，抗体同补体有关（补体是一种复杂的蛋白系统，具有酶的活力），抗体也存在血清和淋巴里。
但是清除机体里的病毒的主要作用属于细胞毒素的淋巴细胞，或效应T - 细胞。它们能通过细胞膜里的病毒抗原辨别感染细胞。如果效应T - 细胞和感染细胞不具有共同的抗原，细胞就不会破坏（即使在它的膜里有病毒的抗原）。在效应T - 细胞里有两种细胞：一种对一定的病毒株有特异性，另外一种破坏任何一种A型病毒所感染的机体细胞，但不同B型病毒起互相作用。人的机体里出现的主要是第二类效应T - 细胞。它们形成的机理现在还不清楚。用基因工程方法已弄清，这种效应T - 细胞的形成引起病毒体的核蛋白。可能是免疫的或在其内合成的γ - 干扰素参加了效应T - 细胞的作用。已知这种干扰素（其它的亦是）具有很大的抗病毒活力。
参加机体防护流感的还有辅助T - 细胞，它们的形成主要由病毒体的膜蛋白所诱导。这些细胞的功能是调节体液和细胞免疫因素的作用。
每一种保护机体去除流感的参与物（干扰素、血清或呼吸道分泌物等等抗体），如果在机体里有相当的数量，都能预防疾病的发展。自然，它们共同作用总是变得更强大，更迅速。例如，在流感大流行时，在血清、呼吸道分泌物里有抗体的人不会得病。并且达到预防的目的每种抗体的浓度只要应用任何一种单独作用时所需预防水平的1/2 ~ 1/4即足够了。
流感的预防
现在预防流感的主要方法是疫苗免疫法，疫苗用减毒活疫苗或灭活病毒体制成。初看起来，似乎宁用活的抗流感疫苗，因为注射这种疫苗在预防哺乳动物和鸟类在进化过程中患病毒性流感，树立了没有临床表现的感染范例对整个预防病毒性流感的综合措施产生了良好的印象。的确，在同过去对广泛流行的极危险的病毒性疾病，如天花、黄热病、麻疹等的斗争中预防医学的主要成绩同应用活的疫苗有关。但是一系列的困难限制了流感活疫苗的接种、例如许多慢性肺、心、肾疾病。所以接种通常用含有某种方法杀死的病毒的疫苗。
预防流感的困难首先是病毒具有一种改变抗原片段结构的能力。预测这样的变化，及时更正疫苗暂时还不可能。商业性疫苗的成分中，包括大流行和全球流行的毒株，将会在头几个流行高潮后才供应。如果抗原部分结构里的变化不大，即疫苗的效果很显著：接种者发病要比没接种者少一半多。接种者的病情较轻，并发症也少得多。
现在继续完善传统疫苗制造工艺，研究出用于最容易得感冒的儿童免疫疫苗。
未来的疫苗
近年来开始制造原则上是新的预防制剂来加以推广，就能使人防御任何一种A型病毒，这是一种最危险的流感病毒体。现在这些研究工作还没有做进一步的动物试验，这些工作的发展上可分出四种方向（相当程度上是相对的）。
第一种方向的根据是利用血凝素的断片（即结合部）来免疫。这种多肽在各种A型病毒里都是一样的。而且B型病毒的这根链的特点一共只有一个氨基酸残余。预先将血凝素的轻链以特殊的方法从总的血凝素锥里释放出来，然后以此制品对小鼠进行免疫，得到了可信的结果。
后来开始尝试合成结合部，并以此来免疫（或以此与各种动物蛋白相结合）。遗憾的是在免疫时形成的体抗没有中和流感病毒的性能。此种现象的原因尚不十分明确。
第二种方向是由免疫研究所的P. В. 彼得罗夫和苏联医学科学院病毒研究所的B. M. 日丹诺夫所发展的。这种方向的根据是免疫应答力由专门的免疫应答 - 基因组调整。如果人的基因组里含有对病原体抗原的低度应答的免疫应答基因，那么用一般的疫苗就不可能引起强度的免疫反应。因为基因控制通过T - 淋巴细胞实现，只能用一个办法来克服免疫的弱小：绕过T－淋巴细胞，对B - 淋巴细胞起作用。为了刺激免疫利用所谓免疫分子，这是一种天然的或合成的抗原片断，用多聚电介质相连。这种复合的免疫原性要比原来的抗原的免疫原性提高许多倍。P. В. 彼得罗夫和В. M. 日丹诺夫还用了另一种制剂——附在病毒膜蛋白上的免疫刺激剂。用这种复合物免疫后小鼠得到了对病毒变异株甚至对另一种亚型的病毒的抵抗力。这种制剂叫通用多聚亚单位疫苗。
第三种研究方向苏联医药工业部列宁格勒化学制药研究所和苏联卫生部列宁格勒疫苗和血清研究所Я. C. 什瓦尔茨曼领导下的工作人员所发展的。这些研究的基础是下列设想：流感病毒和人的机体的相互关系是在进化过程中形成的一个系统。所以理想的预防流感的制剂应具有活的流感疫苗的全部优点，接种疫苗后模拟自然的感染，同时又应去掉它的限制性。
已知流感病毒含有几种抗原，每一种抗原对于形成某种保护作用都是重要的：血凝素和神经胺酸酶是诱导中和作用的病毒抗体，膜蛋白用来诱导活力广的辅助T - 淋巴细胞。此外，在抗流感免疫时必须同时刺激合成非特异性的保护因素——干扰素，以及甲种球蛋白，正是因为它们能消灭急性呼吸道病的病原和葡萄球菌，使呼吸道的粘膜保持健康。最后只有在真正威胁性的大流行发生时才迫切需要进行免疫。为此必须使疫苗的保护作用在注射制剂后不超过一昼夜能显示出来。
当然这一些都已做到，但效果还只在小鼠身上得到证明。上述列宁格勒三个研究所的研究人员共同努力造出了预防流感的复合制剂，这是一种通常流感灭活疫苗和具有诱导干扰素和刺激免疫原性作用的混合物。具有这样活力的物质是葡萄糖的聚合物——葡聚糖，由以H. П. 叶里诺夫为领导的一组研究人员在列宁格勒化学制药研究所得到。复合制剂的每种成分都有一定的功能：疫苗放出合成抗体，抗体进入呼吸道和血清的分泌物里，促进干扰素的生成；诱导、促进器强化了抗体和干扰素的制造。结果在免疫后二昼夜里受试动物对流感传染的抵抗力提高了。
第四种方面是制造出通用抗流感疫苗，其根据是设想调节病毒免疫原性，足以使病毒抗原的所有分子部分进入人体而诱发抵抗力，这就是多肽。
—组美国研究员研究了用合成多肽免疫的效果。他们得到了二十个片断，共占A型流感病毒血凝素重链整个氨基酸顺序的75%，并用这种多肽给小鼠免疫。虽然仅对十三种多肽的抗体具有中和病毒的能力，但其中也有能抵抗各种A型病毒变异株者。用多肽混和物或只用一种多肽疫苗，但添加免疫原性强化剂加强免疫的小鼠对另一种亚型流感感染的致死量的抵抗力要比对照组的老鼠高2 ~ 3倍。
显然，细心的读者看出第二、三、四种抗流行性感冒疫苗的结构原则不是互相排斥，而是互相补充的。多肽类本身是弱的抗原，所以把它们连同种种免疫促进剂加入到免疫分子组成里是合理的。但是在制造疫苗的工作中必须注意到：病毒粒子的抗原段不是一个，而是好几个，因此，更为完整的免疫回答可以在机体中注入几种含有流感病毒全部抗原最重要片断的多肽加以发展。为了加速实现这种疫苗保护作用，应该添加能诱导干扰素的合成、促进局部免疫的物质——抵御任何病毒的第一线，其中包括抵御急性呼吸道疾病的病原体。
流感疫苗何等需要，事实说明这个问题。世界卫生组织正在研究流感防治问题，把疫苗作为达到地球上居民长寿健康的主要方法。但是这样疫苗出现的希望要等到公元2000年，这是可以理解的，因为小鼠身上的试验到医疗中广泛应用疫苗有一段很大的距离。要使未来的抗流感疫苗成为现实需要很长的时间和许多研究人员的工作。流感广泛的流行，周期性地席卷全球，对人们的健康和国家经济造成损失，所以一切花费的努力都是值得的。
[Лрuролб，1986年第3期]