现在看来与生长因子促分裂作用有关的分子事件也与肿瘤形成有关。本文综述生长因子及其受体在诱导和维持肿瘤形成方面的最新生物化学进展。

引 言

在七十年代，对细胞分裂刺激信号的了解有了巨大的增长。现在知道某种特异蛋白与细胞表面蛋白（受体）结合，于是促发和维持了细胞增殖所需要的生物化学事件。已经测定了许多生长因子及其部分受体的全部氨基酸顺序。细胞表面生化学家已能够测量生长因子 - 受体结合的动力学，甚至更新配基 - 受体复合物。几种生长因子受体具有（或有联系）不依赖于配基的酪氨酸激酶活性，这一点在相当程度上增进了对增殖有关的生物化学途径的认识。但是，目前还存在一个技术难题，阻碍着对正常或恶性细胞增殖过程中生长因子作用的更详尽了解，问题集中于鉴别功能性受体和配基 - 受体复合物内吞的意义。

已经知道细胞表面上分布有相当数量的各种特定生长因子的受体，但对许多生长因子来说，似乎也存在细胞质受体库，两个受体库之间有不少交换。此外，有的生长因子如表皮生长因子（EGF）、粒细胞 - 巨噬细胞克隆刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素 - 2（IL-2），同时有高亲和力和低亲和力两种细胞表面受体。小量的高亲和力受体参与启动和维持细胞分裂，但大量低亲和力受体的功能如何还不清楚。培养细胞系和正常细胞生长因子受体的多样性、重新定位和更新仍是生物化学之谜，几乎超出现今技术的探索能力。然而，我们要想弄清生长因子在正常、胚胎或肿瘤组织中的作用，对所有这些过程的详尽了解是必要的。

受体调节

受体调节是生长因子信号传递研究中特别吸引人的方面。早些时候就已经知道特定的多肽（如表皮生长因子）不仅与受体结合而且能下行调节未占据的受体，现在已经清楚占据某种特定的生长因子受体（如多克隆刺激因子（Multi-CSF）），血小板来源生长因子（PDGF）和转化生长因子β（TGF-β）能调节其它生长因子受体的可利用率。的确，细胞增殖和分化可能是通过一种生长因子 - 受体复合物（如粒细胞 - 巨噬细胞克隆刺激因子）选择激活另一种未占据的生长因子/分化受体而联系起来，后二种受体（如粒细胞克隆刺激因子受体）刺激与分化功能获得有关的基因表达。

自分泌刺激

肿瘤的自分泌模式（即细胞产生生长因子促进自身的失控增殖）被认为是癌症的可能原因。大量癌研究显示这些肿瘤细胞能产生有生长因子受体结合能力的蛋白（肿瘤来源生长因子，TGFs）。TGFα是第一个被发现与肿瘤自分泌有关的生长因子，能与表皮生长因子受体结合。同样，自分泌刺激也能引起相当数量的小细胞肺癌（bombesin）（可能是自分泌刺激物）和肉瘤（血小板来源生长因子可能是自分泌刺激物），但是，几乎都有某些其它分子损伤与这些肿瘤有关，还不能肯定生长因子的产生是否真正对这些细胞转化为肿瘤状态负责。

用生长因子基因转化

有几种无限增殖的细胞系依赖于生长因子而生存。这些细胞系是非成瘤性的，有可能在依赖生长因子的细胞中引进和表达合适的生长因子基因，随着生长因子基因的表达，依赖生长因子的细胞被转化，能在缺乏外源生长因子的条件下生长，具有高度成瘤性。因此，在合适的细胞中，生长因子的基本生产是一个足够的致瘤刺激。

还有其它途径可将依赖生长因子的非成瘤性细胞转化为肿瘤状态，例如，模拟细胞内不依赖于受体的酪氨酸激酶活性或使myc基因持久生产或过量生产产生短回路受体作用。为这些其它机制所转化的细胞也不依赖于外源生长因子，另一方面，不依赖于外源生长因子似乎能使这些细胞转变为成瘤性细胞。

令人鼓舞地看到，对生长因子及其受体和有关生化途径的了解，使我们能够培育出具有特定肿瘤损害的细胞系，可以用于研究怎样控制肿瘤细胞生长。

现在，我们能论述与肿瘤表型有关的特殊问题。自分泌刺激发生于何处？在细胞表面？或在细胞内形成一个功能性生长因子——受体复合体？无限增殖的细胞以失去分化为代价产生自分泌刺激增殖，与此有关的变化是什么？两种类型的损伤发生于同一细胞中对肿瘤细胞形成是否必须？几年前，由于缺乏有关生长因子作用机制的信息，我们提出了这些问题。现在，有可能用实验探讨与特异肿瘤有关的分子损伤。每种组织中的细胞增殖都是由多种生长因子综合控制的，研究与相应生长因子作用有关的损伤有助于确定不同肿瘤的分子基础（如自分泌，受体扰动，癌基因激活等），甚至制定合理的治疗方案。

自分泌转化：拮抗物

如果自分泌刺激与特定的肿瘤有联系，是否能期望生长因子拮抗剂控制这些细胞增殖呢？可能行，也可能不行。最初的观察提示，肿瘤衍生的生长因子（TGFs）能下行调节相关受体（即EGF受体）。这并非由简单的细胞表面受体占据所致，洗去配基不可能暴露更多的EGF受体。然而，在许多其它癌中，既没有TGF产生也没有明显的EGF受体下行调节现象。在某种程度上，后者的观察被存在小量高亲和力EGF受体和大量低亲和力EGF受体复杂化了。在这种情况下，小量功能性高亲和力受体调节很难检测，产生的少量TGFα可能结合于高亲和力EGF受体（功能性？）。在产生高亲和力功能性EGF受体的细胞中，产生TGFα可能是一种副现象，还不能证实这种细胞是否与细胞增殖状态无关。

在大量细胞系中（上皮细胞、成纤维细胞和造血细胞），自分泌生长因子产生似乎引起细胞增殖，用中和抗体的实验得到不同的甚至是矛盾的结果，抗Bombesin的单克隆抗体在体外试验和体内试验中都抑制小细胞肺癌生长。在另一个系统中，中和血小板来源的生长因子和鸡单核细胞的巨噬细胞生长因子的抗体抑制v-sis转化的（即PDGF表达）成纤维细胞和转化的巨噬细胞，但是，其它v-sis转化的成纤维细胞和生长因子GM-CSF转化的造血细胞系不被相应中和抗体所抑制。

对两种结果有几种可能的解释，抗体可能通过生长因子体复合物结合干细胞表面从而直接杀伤细胞。在某些实验中，可能抗体的亲和力太低，无法与受体竞争结合自分泌产生的生长因子。也可能在细胞内形成功能性（激活的）生长因子 - 受体复合物，抗体或拮抗物到达不了复合物部位，无法中和。选择富有特征的自分泌系统，分析高亲和力受体、配基 - 受体复合物和激活受体的更新，对了解自分泌肿瘤形成是必要的。

无限增殖：易感性

正常细胞何时变得对肿瘤转化易感呢？在许多细胞系中，增殖和随后的分化似乎是紧密相联的，每种细胞系的增殖和分化被几种生长因子所控制的证据正在积累（如成纤维细胞对EGF和PDGF的反应，造血细胞对几种CSFs（Multi-、Gm、G-和M-）的反应）。在某种程度上，分化状态（和/或非增殖性的）可以通过受体之间的联系产生，例如，占据一种受体（如Multi-）可以激活另一种与诱导分化和增殖密切相关的受体（如G-或M-），如果受体的横向调节对启动未成熟细胞的分化是重要的，破坏受体间的联系可导致细胞的无限增殖化。这样，细胞能在不依赖于生长因子的条件下无限增殖，但不能产生分化完全的细胞。

有理由认为无限增殖的细胞能在动物体内增殖：至少在一种细胞微环境中可以得到合适的生长因子，例如，造血细胞在骨髓和脾脏中。但是，无限增殖的、生长因子依赖的细胞系似乎不能在体内增殖：或是细胞不能接种于合适的器官上，转而进行分化，导致非增殖细胞寿命有限；或是相对应的生长因子数量有限。既然这些细胞的成瘤型（即，Abelson-，myc-或GM-CSF转化的细胞）在体内生长，有理由推测至少有些生长因子依赖的细胞能接种于脾脏或骨髓。因此，或是低水平的生长因子是这种细胞生存的限制因素，或是细胞诱导终末分化，导致细胞在体内不能生长。旨在确定生长因子依赖的细胞在体内命运的实验，有助于我们了解无限增殖化事件在癌发生早期的作用。在具有长期高水平合适生长因子（GM-CSF或Multi-CSF）的动物中，甚至在生长因子持续释放部位（如脓肿或渗透压泵），追踪这些细胞的命运将非常有趣。

生长因子参与的两步瘤形成假说

纵然癌发生的早期事件包含无限增殖化步骤，现今的知识提示癌前部位长期产生生长因子早于无限增殖化步骤，这暗示过多生长因子引起的高增生损害能转化为瘤形成损害。如果那个部位的祖先细胞之一发生无限增殖化，将补充生长因子的作用，其结果是未成熟细胞积累于生长因子产生过多的部位（即原发性肿瘤生长）。但如果无限增殖的细胞离开高增生损害部位，生长因子有限，依赖于生长因子的细胞死亡。然而，如果再有瘤形成损害发生，使无限增殖化细胞成为不依赖于其生长因子的细胞（如原癌基因激活，受体模拟或自分泌生长因子产生），这些细胞能在任何器官生长，即显示转移癌细胞特性。应用依赖生长因子的细胞系，生长因子基因和受体生物化学方面日益增长的知识，可寻求支持或反驳这些见解的证据。

[Bioessay，1986年第7期]