阿尔兹海默病（Alzheimer's）是一种已知几乎一个世纪的脑退行性病变，最常见于老年人，以记忆和其它高级思维活动的严重障碍为特征，称之为老年痴呆。此病的原因和治疗尚不清楚。

有两种因素使得老年痴呆病成为热门主题，一是此病患者在西方世界所占比重正在增加，其中3/4在英国和美国，目前已进入60岁。到本世纪末，随着出生率的下降，人口中老年人所占的比例将上升到20%，其中至少1/20将患老年痴呆病_因素之二是出现了遗传和分子生物学技术。

力图用流行病学方法揭示此病的病因及侵袭途径的努力已经失败。

杰姆 · 埃德瓦森（Jim Edwardson）提示某些人具有易感染此病的基因或者将毒物清除出脑的常规功能有缺陷。目前，我们还没有直接的证据，不久，将会得到答案。在世界范围内，阐明基因编码的秘密将成为生物研究最先考虑的事。

个体基因可能与老年痴呆病有联系的理论并不是黑暗中的一闪光。在冰岛、英国、美国等国，科学家已在某些家系发现此病是以“常染色体显性遗传”的方式进行传播，这意味着，如果你携带此基因，那么你将会发生此病，如果你的父母一方有此基因，那么你有50%的机会获得这个基因。有遗传因素的病人，此病的发生年龄比没有遗传因素影响的人要早得多。事实上，似乎存在着家族性和非家族性两种形式的老年痴呆病，以后者较为常见。

早在1987年，马塞诸塞州综合医院的佩特 · 圣乔治 · 希斯洛普（Peter St George-Hyslop）和他的同事们从4个有遗传因素影响的家庭中，发现病人的基因缺陷是在第21号染色体上。这是有关遗传的第一次报道。在数月内，接连出现了一系列其它报道，这种趋势使得找出此病病因的希望近在眼前。这个发现引起了重大反响，因为它在老年痴呆病和Down's综合征之间建立了基因联系，患有此综合征的儿童在出生时有一个额外的21号染色体，到中年时，将不可避免地在脑部发生斑点和缠结，这是老年痴呆病的明显特征。

自从这项研究的再次加速进行，最近的结果表明，此病的病因远比早期的推测复杂的多，这个问题是从两个方面着手解决的，圣乔治 · 希斯洛籥和他的同事用基因连锁分析的方法，追踪家族性老年痴呆病基因，以便确认此基因是否遗传老年痴呆病。这只能粗略得知基因存在在哪里，而不能解释它的功能。解决这个问题，需要大量受侵袭病人的家系调查，最好病人仍然存活。伦敦圣玛丽医院的约翰 · 哈迪（John Hardy）和他的同事们使用这种技术调查研究了10多个家系，他们已发现在这种家族里的老年痴呆病人不总是像圣乔治 · 希斯洛普发现的那样，与这种基因连锁，而是与家族有关。这种家族的成员患此病要相对早些。

发病晚的老年痴呆病人呈现的特征是没有涉及到遗传问题，迄今为止，在几组病人中，没有发现21号染色体基因缺陷，这提示晚发病的老年痴呆病根本不是遗传所决定的，或者是没有发现的其它基因缺失。在晚发病人的家系中存在的另一个难以回答的问题是，谁受到侵袭，谁没有受到侵袭。晚发病家系的人显示出这种标志，却表现为正常，与他们家族连锁的力量减弱，但他们90岁时可发展为老年痴呆病，如是这样，他们的寿命将是90岁。

在晚发病人的21号染色体上缺乏基因连锁的困难并没有难倒科学家，几个月前，西雅图华盛顿大学的杰拉尔德 · 谢林贝格（Gerald Schellenberg）和其同事在《科学》杂志上宣布，在15个有家族性老年痴呆病的家系调查中，没有发现与21号染色体连锁。其中9个家系为早发病的老年痴呆。如果这个结果被证实，将提示老年痴呆病是由遗传基因异质引起的，换言之，此基因能够出现在数个不同染色体的位置上。这将促使科学家们去发现此基因。科学家们所做的一切是研究众多家系，以期发现稳定持久的基因类型。

即使仅仅一部分老年痴呆病人是由于21号染色体基因缺陷，发现这个基因仍是一个重要目标。正在进行家系调查的科学家正在使用“基因行走”技术试图找到基因缺陷点，发现此基因是一条了解导致不可逆脑细胞退化和随之发生的痴呆的重要线索。

另外一些科学家是从其它角度，通过研究发生在脑的变化，试图找出基因的反应点，阿洛伊斯 · 阿尔兹海默（Alois Alzheimer）描述痴呆病人的尸检，在脑部主要有两类损害，斑点和缠结。

老人斑是衰退的神经末梢围绕一个由淀粉样蛋白组成的中心核构成的。不同类型的淀粉样蛋白是由不同的蛋白质组成的。识别斑内淀粉样蛋白的类型，可提示斑是怎样形成的。神经纤维缠结是成束扭曲的丝在函细胞内形成的，尚不知缠结是如何影响脑细胞的功能，但可以确认这样的细胞将会逐渐停止功能。此外，发现缠结的组分，可了解它们是怎样形成的。斑核组分之一是蛋白质，称之为β淀粉样蛋白或A4蛋白，国立健康研究院（NIH）的德米特里 · 戈德盖伯（Dmitry Goldgaber）和康拉德 · 贝鲁萨的堡（Konrad Beyreuther）使用这种蛋白的探针，去研究编码这种蛋白的基因，证明此基因位于21号染色体上。后来，克里斯廷 · 范 · 布鲁克黑文（Christine Van. Broekhoven）和其在比利时、伦敎的同事们证实此基因与家族性老年痴呆病的基因不是在染色体的同一位置上。

β淀粉样蛋白是由基因编码的较大蛋白演变而来，这是一个正常基因，可以在所有人类DNA上发现，开始，似乎老年痴呆病的产生与Down's病一样，有一个额外的基因。1987年3月，巴黎内克医院的德劳巴（J. M. Delabar）宣称他在3个老年痴呆病人身上发现了这种复制物。同年9月，其他科学家积累的资料表明大多数老年痴呆病人没有此复制物。

老年痴呆病存在的另一可能是，这种大前体蛋白不正常的碎裂，导致了难溶β淀粉样蛋白的沉积。这种设想在今年初得到了支持，但目前，至少在3种前体蛋白没有发现这种情况，这个额外序列编码翻译一种抑制酶，以干扰蛋白质的再循环。正常人合成的前体蛋白可以伴有，也可以不伴有抑制酶的存在，在老年痴呆病人这种平衡可能被打乱了。科学家们正在深入研究这些蛋白质，以发现正常情况下它们的功能以及分解时的作用如何。

康拉德 · 贝鲁萨发现前体蛋白与膜蛋白的结构相似，提示这种蛋白可能与神经细胞间的联系有关。最近，加州索尔克研究院的戴维 · 舒伯特（David Schubert）和他的同事的发现有力地支持了上述观点。他们观察到β前体蛋白的翻译与称之为乙酜肝素硫酸粘蛋白的分子核蛋白相似，这个蛋白为受体蛋白，与细胞表面的分子粘合有关。在大脑内部，这种联系的破坏能严重阻碍神经细胞间的信息传递。

我们已经知道许多关于β淀粉样蛋白的来源，但是我们何时才能明确老年痴呆病因呢？戈德盖伯相信，可能是由于基因的问题，导致淀粉样蛋白沉积在病人脑部，破坏神经细胞间的联系是痴呆的首要问题。贝鲁萨很谨慎地指出，淀粉样蛋白是某些未知病理过程的副产物，侵袭了细胞膜。可是他仍然支持淀粉样蛋白对于产生痴呆起一定的作用。

缠结是分子生物学家遇到的比斑点更棘手的问题，我们尚不知它们是如何形成，与疾病的联系怎样。在一开始，就画了很大的问号。缠结是由双股螺旋细丝组成（PHFs），含有组成正常细胞的骨架蛋白，成高度不正常的排列方式，其组成的核外包由其它物质形成的绒毛膜，很难消化，用常规技术难以研究。剑桥市医学研究协会分子生物学实验室的克劳德 · 维席克（Claude Wischik），托尼 · 库泽（Tony Coowther），米歇尔 · 戈德特（Michel Goedert）和他们的同事们，几年前，就设法分析PHFs的三维结构，最近使用单克隆抗体技术成功地发现了PHFs的组分之一，正如其他科学家指出的那样，为乙蛋白。乙蛋白是组成神经纤维用于传递物质的微管和纤细圆柱体结构蛋白之一。死亡细胞包含缠结的原因之一是所有的乙蛋白转向组成PHFs，阻碍了物质传递。

发现斑点和缠结是如何形成的，将是伟大正确的一步。这并不意味着事情的结束。难以接受的是斑点和缠结并不是老年痴呆病人独有的，有较高智商的人到老年，在他们的脑内仍可发现斑点和缠结。有一部分人认为无论是谁活到80岁以上，将会产生这些结构。此外，老年痴呆病人的生化异常直到最近才引起重视，在正常的老年人中也含有类似物质。神经介质乙酰胆碱是维持正常记忆所必须的，在老年痴呆病人中，随着年龄的增加，乙酰胆碱却大大减少了。最近达伦（Dahlem）研究小组承担了有关老年痴呆病与正常老年人联系的讨论，发现其须采纳“这两组人在行为、生化和病理改变没有质的不同”的基本观点。

当前存有量的区别。在老年痴呆病人这些变化的发生比正常年长者要早且严重，但没有绝对的区别。例如，一个人的斑密度在一定的范围内可产生痴呆症状，而另一个人在此范围却不产生症状，所有这些使老年痴呆病的诊断甚至准确地用术语表达都非常困难。世上的人们都在以不同的速度持续地衰老，如果我们活得足够长，我们都不可避免地发生老年性痴呆，或者是基因缺陷，或者是环境因素，使得我们比正常沿着连续统一体加快了衰老的速度。如是这样，在早期发育阶段，或许某些因素使得有些人比其他人有较大储备能力去抵御脑部的病理过程，这个谜的解开，需要进一步的研究。

分子生物学在老年痴呆病的深入研究，为寻找此病的病因产生了极大的希望。虽然在过去的两年里，发展是引人注目的，目前看，在短期内是难以实现此目的，对于今天的病人，仅有的希望在于继续发展药物，以纠正病人的生化紊乱，以减绫病理过程，但不能达到治愈目的，不管怎样，一旦分子生物学家的努力获得了硕果，明天也许是一个不同的叙述。

[New Scientist，1988年11月12日]