遗传机理的阐明，无疑是过去千年中生物学的最伟大成就。遗传原是一种最奇妙的生理过程：生物的配子中含有创造某一物种所需要的指令，这些指令传给受精卵，然后就会自动展开，产生后代。对于这种现象，古希腊人曾经为之而苦苦思索过。希波克拉底猜想带指令的粒子是从成年人的全身各部分聚集拢来，并靠经验而被塑造成形的；而亚里士多德则相信这些指令一直是配子所固有。但在此后2000年中，哲学家们所做的只能止于猜测，因为那时缺乏探索这些指令的真实性质的方法。
遗传的性质是如何在过去的200年中被认识的，这是一部非同寻常的科学进步史。通过接连不断的努力，科学家们发现遗传指令是遵循一定的传递规则的，指令存在于细胞核的染色体中，编排在DNA分子内，被书写成为遗传密码，并且可以将其完整地读出，以确切地说明生物的形态和功能。
这样，遗传问题的答案就变成具有惊人的精确性和规律性的了。形成地球上每一种生物——不论是蛞蝓或红杉、孔雀或寄生虫、鲸或黄蜂——的指令，都可在DNA序列中得到说明，这种序列可翻译成数字信息，储存在计算机中进行分析。作为这样一种革命性进展的结果，21世纪的生物学正在变成一种信息科学。我们这篇文章，就是要描述这一切是怎么来的。
孟德尔定律：遗传指令的传递
在17世纪列文虎克发明简单的显微镜以前，遗传学一直是哲学家们的领城。出人意外的是，早期的显微镜研究使研究的阵地发生了转移：显微镜观察者们相信他们看到了隐藏在精子中的预先形成的小人。
预先形成排除了储存和传递指令的必要性，但由此又引起了令人困惑的哲学问题，例如，是不是人的后代全都像俄罗斯玩偶那样储存在亚当的精子里的，那么夏娃还有什么作用呢。
关于遗传的科学研究终于由于一个更加实际的原因——驱使农业改良的经济动力——而开始进行了。在15世纪初至18世纪末的“发现时代”，有几千个植物新种被带到欧洲，其中很多得到了传播，进行了杂交，改良的栽培作物获得了重奖。国际贸易的迅速扩展给农产品提供了更多的经济收益。
摩拉维亚的布吕恩(现在的布尔诺)是19世纪奥匈帝国纺织工业的中心，也是包括畜牧业在内的农业改良热的一个温床，进口西班牙羊毛的高价激发了改良绵羊品种的巨大兴趣，但那时的育种计划大多是盲目的试验，缺乏理论依据。十分具有远见的布吕恩市政当局组织社会力量来促进科学研究，举出哥白尼和牛顿等人为例来说明科学发现的重要性，希望有朝一日布吕恩人的儿子也会受到全世界的感激。
这个奢望真的实现了。布吕恩果树和葡萄酒工艺研究会主席兼奥古斯汀隐修院院长C · F ·奈帕十分注意吸收受过科学训练的年轻人到他的修道院中来。这些新来者中的佼佼者是格里戈尔·孟德尔，他来院前学过物理学。以后随之而来的遗传学革命并非是由这位孤独工作的修道士碰巧发现了遗传定律而被激发的。相反，孟德尔是工作在一个提倡科学进步的大环境中，这种科学，今天我们称之为农业生物技术。
孟德尔的豌豆育种试验使他观察到了遗传显性以及性状分离。这些现象其实早在几十年前就已有了定性的描述。但孟德尔采取的却是定量方法，他应用他的物理学知识和育种数据构成了一种学说，首次对遗传定律作出了机械论的描述。
孟德尔提出，遗传的信息是在他称之为“因子”的互相分离的小包中由亲代传给子代的。不同的因子负责豌豆植物不同的外形，如种子的形状、花的颜色等等。他的一个重要见解是认为因子都成对出现，其中一个来自双亲之一。决定一种性状的两个因子可能携带相互对立的指令，这时一个因子可能对决定植物的外形具有优势。但另一个因子仍会以隐藏的形式继续存在，其效应可在以后几代中以可预测的比例重现。
孟德尔1865年的报告发表在《布吕恩自然科学学报》上，未受重视。因为他是科学圈外之人，发表他文章的是一份不知名的刊物。但真正的问题是在于他的描述是数学的，而他所说的因子是抽象的。孟德尔定律只是到了他死后很久才受到广泛重视，那时这些定律已可同生物学的实体——细胞结构联系起来。
染色体：遗传指令的细胞学基础
到19世纪中期，生物学家开始承认遗传的物质基础一定存在于细胞核内。显微镜观察者发现刚受精的卵具有两个同样大小的“原核"，以后它们才融合起来。这两个原核来自精子和未受精的卵，二者对遗传具有同样的作用。通过对精子的仔细观测，他们还发现它是一个很小的细胞，几乎只有一个核和一条尾巴。
细胞核中最明显的成分是它的染色体，其行为现在已可应用大大改进了的着色和显微技术来进行精确研究。染色体随每一细胞分裂周期而复制，有点像寄存遗传指令的实体。但研究人员仍无法确定染色体与遗传之间的关系，有的学说认为每一根染色体携带全套遗传指令。随后，通过育种试验来弄清楚遗传定律的兴趣又再度高涨起来了。
1900年初，3位科学家——H ·德弗里斯、切尔马克·封·赛塞内格和K ·科伦斯分别报告发现了孟德尔的工作及其定律。他们的报告并未提供比孟德尔35年前的发现更多的东西，但这时科学界却开始重视了。报告点燃了遗传学革命之火，其势历经20世纪而久久不衰。
最初的问题是如何证明基因与染色体之间的联系。最重要的进展来自于哥伦比亚大学T · H ·摩尔根实验室对果蝇的研究。在摩尔根实验室工作的大学生A · H ·斯特蒂文特的观察可说是最为重要的。他通过对大量实验结果的分析，描述了成对基因从亲代传给子代时一同传递的频率。认为这些数据可以用一个简单的模型来解释，这一模型显示基因是沿着线状的“连锁图”排列的，图上相近的基因一同传递的机会大于相距较远的基因；他还认为连锁图表明基因的位置一定与线状的染色体相符合。这样，描绘基因图就很快成为遗传学研究的重要手段，虽然确切证明连锁图与染色体之间的联系，要到20世纪30年代由B ·麦克琳托克研究了玉米的染色体之后才得以实现。
DNA：遗传指令的生化基础
20世纪初，又一门实验科学——生物 化学诞生了。这是生物学与化学的联姻，它致力于在来自细胞的无生命提取物中，通过分离其分子而再重现生命过程的方法来认识生命。生化学家们的一个明确的任务是要摧毁活力论，这种理论认为活的细胞和组织的复杂性状是由难以言谕的“生命力”决定的。到1925年，他们已能成功地显示许多生化反应可以在试管内用被称为酶的有机催化剂重复产生。但遗传科学却并未能跟上生物化学的飞速发展。基因似乎仍难以捉摸：怎么可能在试管中提纯遗传呢？遗传，难道真的是能通过生物化学以及从活细胞中发现的日益增多的分子种类来理解的吗？最初接触到基因的分子具象的是当时在得克萨斯州工作的H ·米勒，他表明X射线可使果蝇的基因发生突变。这为遗传学家们提供了一种重要的研究手段。他们从此不再需要依靠自然界的自发随机过程来产生常见于蝇类中的“野”基因了。在理论上，米勒的发现还具有更大的意义，它表明基因同细胞中的其他分子一样，也是易于受损的物质实体。然而，最关键的问题依然存在：哪一种分子能解释遗传呢？一年以后的发展向答案走近了几步。英国人F ·格里菲思意外地发现有毒的肺炎球菌提取物可将其毒性传给无毒的菌株；而一旦无毒菌株获得了这些指令，其后代就会呈现毒性。这种致病性指令，即使有毒细菌被高温杀死后仍会在菌体内长期存在。
到20世纪30年代中期，纽约洛克菲勒研究所的O ·艾弗里、C ·麦克里奥特和M ·麦克卡蒂承担了一项令人望而生畏的任务来提纯那难以捉摸的致毒物质。
1944年他们有了答案：从有毒细菌提取的脱氧核糖核酸(DNA)分子能胜任传递毒性的指令。破坏DNA可导致指令的丧失，而破坏细菌的蛋白质似乎对信息传递没有影响。
他们的结论是有争议的。DNA分子一般被认为是由4种核苷酸组成的单调乏味的链，像是构成染色体的支架；而蛋白质分子则要有趣得多。蛋白质分子的生化特性和结构都更为复杂，因此似乎更有可能储存遗传信息。但DNA毕竟使人对这种看法产生了怀疑。当蛋白质中的毒素被清除到仅剩0. 02%的含量时，DNA仍能继续有效地传递遗传信息。1952年，A· 赫希和M ·蔡斯的试验尤其令人信服，他们表明，当病毒将它们的遗传信息注入寄主细胞时，DNA进入了细胞，而其蛋白质外壳则留在细胞外面。
但DNA——或任何其他分子——如何储存并编码遗传指令，仍不得而知。这个难题引起了包括N ·玻尔及其学生M ·德尔布吕克在内的几位电子物理学家的兴趣。他们努力设法用存在于潜在深井中的分子来解释基因的长期稳定性，甚至设想可能要有新的物理学定律才能解释生命。他们的这些见解后来被浓缩到E ·薛定谔1945年出版的一本辉煌的普及性著作中，书名《生命是什么？》。
薛定谔认为，基因一定是由一串少数几个同分异构元素构成的“非周期性”晶体，这些元素编排的精确序列构成遗传密码，就像莫尔斯电码那样。虽然这些见解未能使人弄清楚与基因有关的分子结构，但它们确实吸引了许多新人到这个领域中来——其中包括J ·沃森，他决定到英国剑桥去从事有关基因性质的研究工作。在那里，他与物理学家F克里克结成了合作伙伴。
沃森和克里克对DNA双螺旋结构的揭示，如同发生在1953年4月间的一声巨雷，震惊世界。正如薛定谔所预测的那样，DNA是一种非周期性晶体，由4种核苷酸碱基成串地组成。在双螺旋的两股上，A与T、C与C相互配对，从而解释遗传信息是如何复制的(核苷酸的互补性意味着螺旋的每一股可以成为组成一个完整的双螺旋的模板)，以及突变是如何发生的(复制过程有时会出错)。这样，沃森和克里克就一下子把遗传的关键性问题给阐明了。
DNA重组技术：破译密码指令
沃森和克里克模型揭示了遗传指令一定是由DNA双螺旋股中的碱基序列编码的。但这些指令怎样才能被明确地读出，以便构建生物体的各种组成成分呢？1964年，答案有了轮廓。相当于每一个基因的DNA片段先是被复制入信使RNA分子，然后，RNA分子的碱基序列被用来指导氨基酸合成特定的蛋白质。M ·尼伦伯格用合成RNA来分解遗传密码，得出由碱基(核苷酸)三联体构成基因“单词”，来指定特定的氨基酸。这样，生命的奥秘就基本上被揭示了。
实际上，这里还存在着意想不到的困难。虽然生物学家们破译了可将DNA信息翻译成蛋白质的密码，他们还是不能读出任何天然DNA的序列，甚至不能读出一个细胞内几千个基因中一个基因的DNA序列。
他们缺乏可供他们操作新发现的破译技术的文本。为此又用了15年，这个问题才由于有了克隆和测序这两种基因重组技术而得以解决。
克隆技术克服了传统生物化学的局限，即必须根据分子的化学特性才能从复杂的混合物中分离分子。
由于每一个基因都只是一段伸展的DNA碱基，它们的化学特性其实是等同的，因此生化方法不能用于提纯单个基因。克隆技术却引进了一种新窍门：大的基因组被切割成小片段，每一片段被连接到“导向”分子上，然后被导入细菌细胞，这些细胞生长时就能忠实地重新生产出外来的DNA。每一个细菌细胞接受一个DNA分子，随着其子细胞就集合构成一个“克隆”，全都储存着这一特定DNA片段的完全等同的复制品。这样，科学家们就通过将DNA片段传播到不同克隆中的方法，来提纯单个DNA片段，不同的克隆集合成“基因文库”。后来科学家又设计出巧妙的方法来对一个完整基因文库中的几百万个克隆分别进：行筛选，从中挑选出感兴趣的DNA片段即基因。
能指导细菌细胞再生单个DNA片段的技术，对创造基因文库是具有关键作用的。正是应用这种技术，生物学家们又成功地进行了探明病毒和质粒性质的试验，已知这两种细胞寄生物都能强使细胞制造成百或成千个病毒和质粒DNA分子的复制品。
DNA测序技术构成了20世纪70年代DNA重组革命的另半边天地。分别由F桑格和W ·吉尔伯特开创的两种方法使测序技术能以较高的准确性测定几百个碱基长的DNA片段的序列。不久，由大的细胞基因组克隆得到的单个基因又成为研究的目标。
获知序列信息的殷切期望推动了测序技术的迅速发展。70年代末，专家们已开发成功每天能拼出50万个碱基的自动化测序机械。
(未完待续)
[ Science，2000年3月5日]
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*原题为Genomics：Joumey of the Cenfer of Biology，基因组学：走向生物学中心的历程。