欧文 · 薛定谔(Erwin Schr?dinger)发表于1944年的著作《生命是什么?》,把当时最杰出的物理学家吸引到分子生物学领域。但该书的主要功绩在于她使Timoféeff,Zimmer和Delbrück早先发表的一篇论文从默默无闻中解脱出来而得以普及。

在本世纪四十年代初期,薛定谔在都柏林高级研究所工作。有一天他碰上了P. P. Ewald(当时在Belfast大学任教授的另一位德国理论家,在第一次世界大战前曾是哥丁根(G?ttingen)大学的学生),他给了薛定谔一篇早在1935年发表于某不知名杂志上的文章,这就是由N. W. Timoféeff-Ressovsky,K. G. Zimmer和Max Delbrück所写的题为“遗传突变的本质与基因之结构”的论文。显然,薛定谔有好长时间对这个题目一直兴趣盎然,这篇论文使他如此着迷以致他把该文作为1943年2月在都柏林Trinity学院所做的一个系列讲座之基础,该系列讲座后来冠以《生命是什么?活细胞的物理观》的标题,由剑桥大学出版社出版了。

这部著作是以一种优雅活泼、几乎是诗一般的风格写成的(“一个放射性原子的可能寿命远比一个健康麻雀的寿命更难预见”)。她激起了人们广泛的兴趣,尤其是年轻的物理学家们的兴致。到1948年对这部著作已有65篇综述,到现在可能已卖出十万多本。本书仍在重印,她已成为一部经典著作,为评论该书或对评论作评论以及对评论的评论作评论的科学社会学家、科学史家和科学哲学家们提供着丰富营养。1979年就这一题目发表的一篇哲学博士论文罗列了除上述65篇综述外的120多篇参考文献。Francois Jacob解释了本书引起轰动的原因:

战后许多年轻的物理学家们憎恶业已开发的原子能的军事用途,加之,许多这样的年轻物理学家早已厌倦了承担研究早已受到大机器应用之复杂影响的实验物理学。他们由此看到了一门学科的终极,并且也在寻找其他活动。有些人带着希望和胆怯的眼光看待生物学,胆怯是因为他们对生物只有从学校学到的一点儿动物学和植物学的模糊观念;希望是由于他们最知名的老前辈已把生物学描绘成一门充满希望的学科。尼尔斯 · 玻尔(Niels Bohr)把生物学看作新的物理学定律之源。薛定谔也如此,他预言了那些进入生物学尤其是遗传学中心领域的物理学定律的复兴和升迁。只要听一听量子力学之父设问“生命是什么?”,并按分子结构、原子间键、热力学稳定性等术语来描述遗传性,就足以激起年轻物理学家们对生物学的热情,就足以合理地征服他们。他们的雄心和兴趣被限定在这样一个简单问题上:即遗传信息的物理学性质。”

Seymour Benzer,Maurice Wilkins和Gunther Stent都说过这部书决然把他们从物理学吸引到生物学中来a Francis Crick告诉我他发现该书很引人入胜,而他无论如何要转到生物学上来。也许是受Darlington对基因是由蛋白质构成的观点引用薛定谔该书的鼓励,在该书出版之时我正起劲地试图解决蛋白质的结构问题。Crick于1965年写道:

“对那些只是在1939—1945年战后才进入这一学科的人来说,薛定谔的小册子……似乎有着特殊的影响。其主要点——生物学要求化学键的稳定性,而只有量子力学才能对此加以解释——在于她使物理学家们都感到必须学习拜读一下该书,这部书写得极为优美,并以一种幻人入胜的方式传输生物学中的概念,分于水平的解释不仅是极为重要的,而且它们也是即将来临的。前面已说过,薛定谔的书非常适时地吸引了那些原来根本不打算进入生物学领域的人们。”

然而,1970年Crick又写道:

“我回忆不起来我和Jim Watson讨论过薛定谔那部书的局限性的任何情节。我想主要原因是我们受Pauling的影响太深了,他基本上有一套正确的思想体系。因此我们从不浪费时间来讨论我们应该以薛定谔的思考方式思考呢还是按Pauling的思维方式思维。对我们来说显而易见应该遵循Pauling的思维方式。”

我也回忆不起来我和Crick,Watson及Kendrew同在Cavendish实验室时曾讨论过薛定谔的该书对结构分子生物学的意义。Stanley Cohen写信说,1944年于冷泉港参加Delbruck噬菌体课程的许多科学家没有人提到薛定谔,“我的确回忆不起来这几年夏天的所有社会活动及知识界的活动中提及薛定谔,”这些参加者包括分子遗传学和生物化学的先驱如Luria,Hershey,Lwoff,Monod和Brachet。因此该书的确并没有对早已埋头于这一领域的人们产生多大影响。

薛定谔的该书是为外行者而写的,卷首就用“经典物理学家对生物科学的探索”为题,他设问如何可以借助化学及物理学来解释生物体时空中发生的事件。

“只有对生命的物质结构有了足够的了解才能准确说出为什么眼下的物理学还不能解释生命现象。其差距就在于这是一种统计的观点。几乎不可想象的是由物理学发现的定律和规则应该立刻应用到还未显示这些定律和规则所基于的结构的行为体系中去。”

薛定谔在读到基因是每个细胞都含有的不超过两个拷贝的特定分子之后匆匆作出结论的他早在W06年就进了维也纳大学,这一年玻尔兹曼(Boltzmann)逝世,由玻尔兹曼的学生来教授他们物理学。薛定谔一生受玻尔兹曼的思想影响极深。按照玻尔兹曼统计热力学,单个分子的行为是不可预测的,而很多分子的行为则是可预测的。因此,薛定谔得出结论:在遗传学中“我们面临的是一种完全不同于物理学的或然机制的机制”,这一差别形成了他此书的主线。

在第一章,薛定谔通过列举居里定律、布朗运动及扩散,以及√n法则,阐明了统计热力学的含义。其后两章论述遗传机制和突变,给出了在当时所能用得上的有关这些科目的教科书知识的简明引论。这几章中反映了薛定谔头脑中的一种极端的误解:他写道“染色体既是生命细胞的法典又是执行者”,事实上生物化学家们早已表明生命细胞的执行者是酶催化剂。1941年G. W. Beable和E. L. Tatum发现一个基因决定—种酶的活性,这一发现引出了“一个基因一种酶”之假说——这一早已为剑桥大学生物化学家和遗传学家J. B. S. Haldone所预言的最富成效的见解,薛定谔显然从未听到过此说。

其后两章是他该书的主干。分别称为“量子力学证据”和“对Delbrück模型的检验和讨论”,大部分是对Timoféeff,Zimmer和Delbrück文章的释义。这篇文章共55页,分为四部分,第一部分由Timoféeff执笔,描述了x射线和射线对果蝇(Drosophila melanogaster)的诱变作用。他表明果蝇的自发突变率较低,而温度升高10℃则自发突变率增加5倍。离子化辐射使自发突变志的增加和剂量、波长及辐射期间的温度呈线性函数关系(和剂量的时间分布无关)。该文第二部分由Zimmer执笔,并把靶理论应用到Timoféeff的结果上。突变的数目X=a(1-e-kD),这里a和k是常数,D是剂量。Zimmer设问突变是否由直接吸收量子产生还是感应电子通过灵敏区,或是通过产生离子对而引发?如果以伦琴来计量其剂量的话,那么产生给定剂量所需要的量子数随波长降低。因此量子的直接吸收与突变率对剂量的线性依赖关系相矛盾,这也同样适合于感应电子。显然只有离子对的数目与剂量成比例,因为剂量就是如此测量的。所以Zimmer得出结论:对于产生一次突变而言一次击中就足够,且这样一次击中导致离子对的形成或跃迁至高能态。

该文第三部分由Max Delbrück撰写,冠以“Atomphysikalisches Modell der Mutation”(“基于原子物理学的一种遗传突变模型”)。Delbrück使我们想到了基因的概念一开始只是一个与物理和化学无关的抽象概念,直到把它与染色体相联系,后来又与曾估计具有分子大小的染色体之部分相联系起来才不再是抽象概念了。因为他和他的同事们没有直接发现基因的化学本质,所以他们通过研究其性质及稳定性的局限所在。以及通过设问这些东西与原子理论业已提供的有关原子集合之行为方面的知识相符合来间接地攻克这一难题。

这类集合可以经历振动及电子态的不连续和自发跃迁。振动跃迁是很频繁的,不涉及化学变化。从电子跃迁看这类集合也许既可以逆转到基态,也可以在经过原子重排之后达到一种新的平衡态,例如达到一种互变异构形式。温度提高10°C使自发突变频率增加5倍引起Delbrück引伸出组成基因的半数分子经历电子跃迁,活化能约平均寿命几年。其后Delbrück描述了平均说来X射线是如何把能量以每次离子化30 eV的比例丧失于感应电子,20倍于一次自发突变所需的1.5 eV的活化能。然而,为了产生1.5 eV的能量,电离必然不会在远离其靶子处发生。我们对光电子能量耗散的方式所知甚少,难以确定诱导具有单位概率的突变所需剂量的绝对值。但是这一剂量,以每单位体积电离的数目表达可能比每单位体积基因的原子数目要小10—100倍。Delbrück按如下方法计算这一剂量。

常见的X射线突变四溴荧光素(eosin)在6000伦琴的剂量,7000个配子中出现1个突变。因此其整体发生突变可能需要42×106伦琴的剂量。1伦琴的剂量在1毫升水中产生约2×1012个离子对,所以42×106伦琴能产生约1020个离子对。因为1毫升水含有约1023个原子,这就意味着在1千子中至少有一个被离子化了。然而,Delbrück谨慎地没有下结论说一个基因可能是由一千个原子组成的。

薛定谔借用Delbrück的结果指出“当电离发生于离开染色体上某一特殊位点不超过10个原子的距离时就有了产生某种突变的机会了。”但是当薛定谔正写此书时已发表的研究表明这样的计算是毫无意义的。1944年6月发表的二篇论文中,Joseph Weiss指出电离辐射的生物学效应主要是由于在环境水中产生了羟基自由基和氢原子。Collinson,Dainton,Smith和Tazuke还有Czapski和Schwartz后来独立地发现了这个假想的氢原子事实上是水合电子。羟基离子和水合电子半寿期分别为约1毫秒(假设H2O2的浓度为1 μM)和0.5毫秒。在这段时间羟基离子和水合电子可扩散到各自的靶子,即使它们是在离开它们超过1千个原子直径的距离下产生的。

Delbrück得出结论:欲对基因进行比下述更为具体的描述还为时尚早:

“单个基因是通过相同原子结构的重复还是由无周期性的结构而引起的一种聚合整体?个别基因是单独的原子集合还是一个大结构的独立存在成分,也即一条染色体是含有像一串珍珠的一排分开的基因还是一种物理化学上的连续统一体?这些问题我们先暂且搁置一边。”

我发现TimoFéeff-Zimmer-Delbrück的论文,尤其是Delbrück所写的那一部分给人以最为深刻的影响。Delbrück是一位理论物理学家,他对生物学的兴趣引发于尼尔斯 · 玻尔于1932年在哥本哈根所作的“光与生命”的讲座,在那次讲座中,玻尔说道:

“生命之存在应该看作尚不能解释的基本事实,但应作为生物学的起点,就像在作用量子那样,从经典机械物理学的观点看,这然是荒谬的东西。但它与基本粒子的存在及结合起来形成了原子物理学的基础。业已表明对生命的特殊功能给以某种物理的或化学的解释之不可能性也许与对原子稳定性的理解时的力学分析不能胜任类似。”

玻尔对生命基本现象的探索激发了Delbrück的想象力,那年他29岁,在柏林Kaiser Wilhelm化学研究所作为Otto Hahn相Lise Meitner的助手;对生物学的研究工作是他的副业,但他的论文表现了像一个在生物学领域研究多年的人所具有的成熟、判断力和渊博学识。正是他的那种想象丰富而不夸大和措辞谨慎的预言才经受得起时间的考验。这篇论文使他赢得T洛克菲勒(Rockefeller)基金会基金到Pasadena和果蝇遗传学家T. H. Morgan一起工作。在那里他遇到了Linus Pauling并于1940年和Pauling合作发表了一篇重要的论文。这篇论文是对德国理论家P. Jordan的非难,P. Jordan早先提出了存在量子力学稳定的相互作用,优先作用在全同或近于全同的分子之间的概念,这在生物学过程如基因复制过程中是很重要的。Panling和Delbrück指出在分子之间的相互作用现在已很好地认识,处于并列的两个有宜补结构的分子之间有稳定性,而不是两个全同结构分子之间具有稳定性。在讨论分子及其合成酶的具体相互吸引中一定应首先考虑互补。1937年剑侨大学的遗传学家和生物化学家J. B. S. Haldane曾做了类似的假设:“我们可以想象到基因的复制过程类似于唱片由底片而复制,也许与原件的关系正如抗体和抗原一样。”薛定谔根本没有提及这些重要的思想。

在薛定谔该书的最后两章的确包含了他自己对生命本质的看法。在“有序、无序和熵”一章中,他论证道:“生物有机体似乎具有一种宏观系统,该系统其部分行为之部分接近于纯力学的行为(与热力学相对比),当温度接近绝对零度而消除了分子的无序状态时,所有系统都将趋向于这种行为”。他以生物系统确不出现定义为最大熵的热力学平衡为理由得出这个奇怪的结论。按照薛定谔的意见,通过馈入负熵,可以避免这样的情形。我怀疑薛定谔是从玻尔兹曼在1886年奥地利皇家科学院所作的有关热力学第二定律的讲座中得利的这一想法。

“因此对生物有机体为生存进行的战斗不是为了基本物质——这些物质在空气中、在水里和地上是丰富的;也不是为了能量,每个有机体都拥有丰富的能量(尽管很不幸,是一种用不上的形式),而是为了熵而战斗,通过能量从炎热的太阳传向寒冷的地球,才有熵。”

其时在牛津大学的Franz(后称为Francis爵士)Simon向薛定谔指出,我们不单是靠 - TVS也靠自由能而生存。薛定谔在他的《生命是什么?》第二版时对这条反对意见作了说明。他写道,他认识到自由能的重要性,但是认为这名词对外非专业听众太难懂。对我来说这似乎是奇谈怪论,因为熵的含义确实更难于揣摸。薛定谔的附注并没有使Simon满意,Simon在给薛定锷的一封信中写道:

在生物体内的反应只是部分可逆的,结果产生的热量我们不得不排至周围环境。随着这种不可逆产生的热量也流动有少量(+或-)可逆产生的热量(TVS),但它们毫不重要,因而不能对生命过程起你所认为的重要影响。”

事实上,当薛定谔写作《生命是什么?》一书时人们就已知道在细胞内主要的化学能是ATP,在ATP中贮存的自由能主要是热焓。然而,薛定谔根本没有在后来的版本中删掉这样错误的章节。

最后一章“生命是以物理学定律为基础吗?”重申并引申了本书开头所陈述的中心论点。薛定谔写道,按照Delbrück的意见,基因是一个分子,但分子内的结合能处于与固体(例如晶体)内原子之间能量相同的数量级。在该固体中同一模式在三维空间周期性地重复,并有大距离化学键的连续性。这导致他得出基因是一种线性一维晶体但缺乏周期性重复:即一种非周期性晶体——这一著名的假说。一个或一对这样的晶体就指导着有序的生命过程。但是,根据玻尔兹曼定律,这样的晶体之行为必定是飘忽不定的。薛定谔下结论道:

“我们面临的是完全不同于物理或然机制的机制。—个不能把它还原为物理学普通定律的机制,这不是支配有机体内谈多单个原子的行为有什么“新的力”,而是由于这种结构不同于在物理学实验室所试验过的任何构造。”

我奇怪为什么薛定谔不再坚持Delbrück“一个由相同原子结构重复引起的聚合整体”这一较好的系统阐述。人们可以就非周期性结构和相同结构之间的差异进行辩论,但Delbrück原来就没有指完全相同的结构,因为完全相同的结构不包含多少信息。薛定谔的确提出了遗传信息可能采取类似于摩尔斯(Morse)电码的线性密码的形式。他论证道基因的本质允许得出唯一的一个一般结论:

“生命物质,当不能由业已建立的物理学定律加以理解时,可能涉及到迄今还属未知的其他物理学定律。钱而一旦发现了这样的物理学定律,就将和以前的定律一样,作为这门科学的一个组成部分。”

因此,薛定谔得出了与尼尔斯 · 玻尔早在十二年前曾经得出而显然为薛定谔所不知道的同样的结论,一个使年轻的物理学家同样鼓舞人心的结论。

薛定谔紧接着提及Max Planck的一篇论文“动力学与统计学定律”。动力学定律主宰大规模事件如行星或钟的运动。钟表机构按动力学定律起作用是因为它们是由在London-Heitler力保持固定形状的固体组成的,这种力足够强到能逃避室温下的无序热运动、一个有机体像一个钟表机构一样其中也是一种固体:形成遗传物质的非周期性晶体,在很大程度上抑制了热运动的无序。这个“时钟机构”的齿轮当然不是粗糙的人工制品,而是上帝的量子力学的“精美杰作。”牛津的C. D. (Darlington)曾向他提议,基因可能是蛋白质分子。当时人们通常这么认为。薛定谔引用了这句话,但没有提及蛋白质是由差不多20个不同的、也许能形成他心目中的某种非周期性模式或直线密码的长链多聚体构成的。他肯定还不知道,上述“精巧部件”的真正化学本质,实际上在他写他的这本书时已经发表了。1944年1月出现了O. T. Avery C. M. Mcleod和McCarty合写的文章,报导了基因不是由蛋白质而是由DNA构成的关键性证据。这一发现适时地使大多数科学家认识到生命可根据现存的物理学定律加以解释。

当我应邀评论《生命是什么?》书的影响时,我是怀着向薛定谔表示敬意的打算接受的。使我失望的是,对其书和有关文献的周密研究使我明白,书中正确的东西都不是原作者的,而众所周知的原作者的东西都是不正确的,即便是在写作本书的时候。A. F. Huxley告诉我,甚至放射性原子的可能寿命和麻雀的可能寿命之间这一极好的对比,也放错了地方。众所周知,在任何一个春天孵化出来的鸣禽种群的死亡率精确地遵循放射性衰变所遵循的同一规律。例如,在其生存的最初十年,知更鸟可能的寿命约为一年,不考虑年龄。统计时,老鸟极其少见。没有理由认为麻雀的寿命比其他鸟更可预言。相反,对文献的查阅更进一步激起了我对Delbrück的分析力和科学上的严密的已有的极大尊敬和钦佩;激起了我对J. B. S. Haldane和Pauling早在有关发现之前系统提出的预言和想象力以极大尊敬和钦佩。回忆起来,《生命是什么?》一书的主要价值在于普及了TimoFéeff,Zimmer和Delbrück的文章,不然在遗传学家和放射生物学家的圈子之外,这篇文章就会默默无闻。

生命和统计物理规律之间的明显矛盾可援引当时被薛定谔极大忽视的一门科学加以解决。这门科学就是化学。当薛定谔写道“受物理学定律支配的事件的有规则的进程,绝不是原子的一种高度有序的构型的结果,除非那种构型本身多次重复”他没能认识到这恰恰正是化学催化剂如何作用的关键。假定存在一种自由能的源,单个的酶催化剂分子中的一个高度有序的原子构型就能够以每秒103—105个分子的速度决定一个有序的立体特异化合物的形成,这就是在最大限度耗费太阳能的情况下从无序创造出有序来。1945年Haldane在评论薛定谔的这本书时指出了这一点。

化学家还能告诉他,在解释生命物质大分子的稳定性这个使他非常忧心的事情上,是毫无问题的,因为大分子键能的分布范围从3 eV到3 eV以上,这相当于每个键的半寿期在室温下至少是1030年。困难在于解释其非周期模式每一世代是如何准确复制的。这一中心问题在薛定谔的书中没有提及;不过,在Watson和Crick提出其DNA复制机制后,该问题的重要性很快便被认识到了。

上述复制是由酶或酶系统催化进行的。酶或酶系统把自身附着在DNA双螺旋的末端,并把双螺旋解开,严格按照每一股的状态催化形成一个新的环节所必需的构型,前进一步,催化形成下一个环节,如此等等。酶的作用足以阻抑DNA链的无规则运动,于是,在单个分子中允许发生不违背已知物理学定律的有序过程。酶的校对和校订系统保证DNA复制中的差错率在10-9—10-10之间,这比其他情况下的误差率小4 ~ 5个数量级。

在Timoféeff,Zimmer和Delbrück的文章发表之后廿五年,H. Traut,当时是Zimmer实验室的研究生,重新验证了文章以为基础的证据,发现Timoféeff的剂量线性响应曲线是人造的。他表明,果蝇生殖细胞的突变频率在其发育的不同阶段变化很大。如果照射雄蝇,之后交配,那么子代的突变频率随着两者之间经历的时间间隔而变化,因为照射之后五天给雌蝇授精的精子比照射之后一天给雌蝇授精的精子要处于发育的较早阶段。在所有发育阶段,剂量响应曲线均非线性。Traut证明,Timoféeff观察到的类似线性的剂量响应曲线,是通过总结照射最初四天期间交配产生的不同的剂量响应曲线而得到的。

Zimmer评论说:“这一结果除去了小册子的基石之一[Timoféeff,Zimmer和Delbrück文章已有了名]。说也奇怪,那似乎并没多大关系,因为:(ⅰ)三十年期间,基因的概念、遗传学研究的现代趋势以及放射性生物学的现代趋势,都已发生了极大变化;(ⅱ)小册子通过促进发动这些现代趋势,已经为有益的目的尽到了责任。”

(Nature Vol. 326,1987年4月9日)