胰岛素样生长因子 - Ⅱ（IGF-Ⅱ）是和胰岛素及胰岛素样生长因子 -Ⅰ（IGF-Ⅰ）有相似结构的一种多肽激素。与其他激素所不同的是，IGF-Ⅱ在活体内的功能是未知的。IGF-Ⅱ虽可在分离的细胞内对广泛的生物反应有促进作用，但发现它的这些作用通常是受胰岛素和IGF-Ⅰ受体所调解。最近发现IGF-Ⅱ的受体同样也是6 - 磷酸甘露糖的受体；由于后种受体关系到溶酶体酶的“目标确定”，所以就提出了这样一个问题：同一种蛋白质是否也能对IGF-Ⅱ的代谢反应进行调解呢？

IGF-Ⅱ是一种多肽激素，其生理功能是内分泌学领域长期未揭开的一个“谜”。相反，与之有相关结构的胰岛素和IGF-Ⅰ却与许多反应有关。胰岛素是体内快组成代谢反应的主要调节成分之一，这些反应包括肌肉和脂肪细胞对葡萄糖的吸收，肝内糖元的合成和脂细胞内脂肪的合成。胰岛素在调节这些过程中所起的重要作用，已知在糖尿病的情况下得到充分证实，糖尿病是因缺失了胰岛素的合成能力或因细胞丧失了对胰岛素的应答能力所引起。对糖尿病患者注射胰岛素，就可使症状消失。

IGF-Ⅰ显示出是一种组织生长的主要调节成分之一，是根据生长激素而在肝中产生的。虽然生长激素可对细胞发生直接影响，但其促进生长的能力，却主要受IGK-Ⅰ的调解。①，对缺乏生长激素的老鼠注射IGF-Ⅰ，能使其恢复生长；②、把IGF-Ⅰ直接注射进胫骺板内，便能促进软骨增生；③，一些非洲侏儒体内的生长激素正常，但血清中IGF-Ⅰ的含量降低。

对IGF-Ⅱ的生理功能是未知的，已知缺乏生长激素，可导致血浆中IGF-Ⅱ的含量部分降低；可在IGF-Ⅰ减少的侏儒体内，血浆中IGF-Ⅱ的水平却接近正常。由此说明，IGF-Ⅱ不能单独有效地起到促进生长的作用；同时，IGF-Ⅱ形成肿瘤的无胸腺小鼠，提高IGF-Ⅱ并不表示出减缓增加的生长速度。老鼠出生后血浆中IGF-Ⅱ的含量显著降低，说明IGF-Ⅱ可能在胎儿发育过程中发挥作用。可是在人类IGF-Ⅱ在血浆中的含量，出生后实际是增加的，这就支持了关于IGF-Ⅱ的作用不仅限于胎儿发育的观点。许多体细胞内出现IGF-Ⅱ的信使RNA（mRNA）；在肿瘤细胞内IGF-Ⅱ mRNA的含量提高，这就说明IGF-Ⅱ能起到旁分泌或自分泌生长因子的作用。然而IGF-Ⅱ mRNA的加工过程是相当复杂的。体内许多IGF-Ⅱ mRNA因太大，不能被用于转化生产IGF-Ⅱ激素；而且一定含IGF-Ⅱ mRNA高的细胞，不能产生1 GF-Ⅱ蛋白质。这就可能暗示出，IGF-Ⅱ mRNA是为蛋白质而不是为IGF-Ⅱ激素编码。

这三种多肽激素各有自己的独立受体。胰岛素及IGF-Ⅰ的受体各有许多特性，各自分别由130，000和90，000 Mr的两种不同多肽组成，两种受体也能结合相互间的配体，只是和同源配体比起来，亲合力要弱100倍。每种受体内部都有特异酪氨酸激酶活性，按照生物化学和免疫学的标准，它们是紧密相关的，细胞内胰岛素所促进的所有生物反应，都显示出需要胰岛素受体的酪氨酸激酶和可能的IGF-Ⅰ受体参与协助。由编码这两种受体的互补DNAs的分离物证实，这两种受体有着顺序同源性；两种受体激酶区的氨基酸顺序，大部分是一致的，有85%是相同的。

假定IGF-Ⅱ受体根本不同于胰岛素和IGF-Ⅰ受体（我在讨论中用了“IGF-Ⅱ受体”这个词，只是为了便于叙述，但实际这种分子和IGF-Ⅱ结合后的传播信号，还未被证实）。IGF-Ⅱ受体是由250，000 Mr的单一多肽组成，内部无激酶活性。胰岛素的抗体和IGF-Ⅰ受体不能与IGF-Ⅱ受体进行交叉反应。虽然IGF-Ⅱ受体可以高亲合力与IGF-Ⅱ结合（解离常数≈1nM），但不能结合胰岛素和IGF-Ⅰ。而IGF-Ⅱ本身，却可以和胰岛素及IGF-Ⅰ受体结合。IGF-Ⅱ结合这两种受体的亲合力，在不同报道中差别悬殊。这些差别，是否由所用配体的分子制备方法不同，或是和胰岛素及IGF-Ⅰ受体的性质不同，尚不清楚。

上述三种受体，同时出现在许多细胞内，使对特别受体相应的反应的分配纠缠在了一起。一般来讲，胰岛素受体关系到快组成反应，而IGF-Ⅰ受体更像是调解细胞的扩增反应。然而在一些细胞内，胰岛素促进扩增反应，是通过自身的受体IGF-Ⅰ受体却可以在另外的细胞中调解快的组成反应。在最近的一项研究中，对人体静脉快速注射IGF-Ⅰ，其降低葡萄糖的能力和胰岛素相同。

测试反应是由IGF-Ⅱ受体所调解的尝试并没成功。有些研究者根据结合研究和活性曲线之间的关系，已确定了对IGF-Ⅱ受体的特异反应。可是，通过利用具体抗体阻止反应进行，对三种不同受体所进行的几项研究结果说明受体，是受IGF-Ⅰ或胰岛素受体的调解；甚至有人提出，IGF-Ⅱ受体在转膜信号中不起作用。

可是在去年，几个系统的证据都说明，IGF-Ⅱ是通过自身的受体起到促进作用。与这些反应有关的，包括在3T3成纤维细胞中对钙离子流的促进，人类成肌细胞内氨基酸吸收，在人类红白血病细胞系和鼠细胞系内DNA的合成，以及在肝细胞瘤细胞中糖元的合成。两项对IGF-Ⅱ反应的研究结果说明，IGF-Ⅱ并不完全受胰岛素及IGF-Ⅰ受体的特异抗体的阻碍；有一项研究甚至发现，IGF-Ⅱ受体的抗体，有促进特异生物反应的作用，可激活糖元合成。

最近有关分离和对IGF-Ⅱ受体CDNA的顺序测定，全都集中在对有关数据的重新评价上。IGF-Ⅱ受体的氨基酸顺序，预示了一种仅有单一转膜区的结构，一个由93%的受体分子组成的细胞外区和一个相对小的18，000 Mr的细胞质区。IGF-Ⅱ受体，既不是在细胞外区、也不是在细胞内区和胰岛素及IGF-Ⅰ受体有同源性。有这种可能，这个受体将不能调解那些与胰岛素及IGF-Ⅰ受体相似的反应。但神经生长因子也有一个不显信号转导能力的小的细胞内区，但其受体却能调解那些如胰岛素受体的一些反应。这类受体必定是和其他信号蛋白质相偶联。例如，最近的研究结果说明，IGF-Ⅱ受体，与对百日咳毒性敏感的G蛋白质相关连。

IGF-Ⅱ受体和6 - 磷酸甘露糖受体一致

最惊人的发现是，人类IGF-Ⅱ受体和牛离子非依赖的6 - 磷酸甘露糖（Man-6-p）受体之间，有80%的顺序是相同的。已有人提出，Man-6-p参与溶酶体酶到溶酶体的转运。由于两种cDNA是由不同的种所分离（分别为人类IGF-Ⅱ和牛Man-6-p）。顺序同源的程度和编码两种蛋白质的单一基因相吻合。另外发现青蛙卵母细胞能利用由分离的cDNA合成的mRNA产生结合IGF-Ⅱ的蛋白质，并可由Man-6-P受体的抗体所识别，这就支持了上述假说。最近发现，从人和鼠中提纯的IGF-Ⅱ受体，能和Man-6-p受体的抗体以及Man-6-p相互进行反应。同样，也发现纯化的Man-6-p受体也能和IGF-Ⅱ相结合，其亲合力同IGF-Ⅱ和自身受体的亲合力一样高（离解常数Kd=0.2 nM）。最终发现人类Man-6-p受体的氨基酸顺序和人类IGF-Ⅱ受体顺序，有99.4%是相同的。

这些结果提出这样一个问题，同一种受体是否能对IGF-Ⅱ的代谢应答和蛋白质的溶酶体定向这样两种不同的生理作用同时进行调解呢？假定有这样一种可能，IGF-Ⅱ可以结合Man-6-p受体，但无生理作用。如果是这样的话，那么将会有另外的受体存在于细胞中，并被相当大的Man-6-p受体所掩蔽了。这种推测的IGF-Ⅱ受体，将和胰岛素及IGF-Ⅰ受体属于同一家族（即有内部酪氨酸激酶活性），并担负调节IGF-Ⅱ代谢反应的任务。这些受体的存在，可以对报道过的一些反常的结合数据以及对通过Man-6-p受体证实生物反应中的难题进行解释。

另外，IGF-Ⅱ/Man-6-p受体可能调解细胞对IGF-Ⅱ的反应，而不参加蛋白质的溶酶体转运。磷酸甘露糖部分在指导各种酸性水解酶向溶酶体转运过程中的作用，首先由对患T - 细胞病的病人细胞进行的研究所暗示，发现这类病人的成纤维细胞缺乏合成磷酸甘露糖识别标记所需的磷酸转移酶活性，因为这些成纤维细胞也把自身新合成的一些溶酶体酶释放到培养基中。假定磷酸甘露糖部分的受体和高尔基复合物中的蛋白质进行正常结合，并指令它们进入溶酶体。由肝中提纯了一种接近215，000 Mr并能和磷酸甘露糖残基结合的蛋白质。各种研究都支持关于离子非依赖的Man-6-p受体在溶酶体酶的“对号入座”过程中起作用这种观点。①，这种蛋白质在细胞内的定位和运动与这种作用结果相吻合；②，发现Man-6-p受体的抗体，起到破坏蛋白质的溶酶体转运的作用；③，缺失Man-6-p受体的细胞指示，溶酶体酶的分泌量提高。最后，最新的研究成果说明，细胞内的Man-6-p的受体，用其自身的cDNA进行转化感染，表示它能为内吞的B - 葡萄糖醛酸酶向溶酶体转运指令方向。

然而另有研究说明，溶酶体酶的定向另有别径。Man-6-p的另一种受体已有人介绍。（称为离子依赖的形式）。这种蛋白质也显示了参与蛋白质溶酶体酶的“目标确定”工作，正是该系统而不是识别Man-6-p部分，必定在指令溶酶体酶“对号入座”中发挥作用；因为在患T－细胞病人的成纤维细胞内，溶酶体酶如葡萄糖脑苷酯酶和酸性磷酸酶含量都是正常的，尽管这些细胞缺乏磷酸转移酶活性。业已确定了结合Man-6-P的实体，在溶酶体酶的“目标确定”过程中不起作用、例如，可能负责把淋巴细胞吸附到淋巴器官内皮小静脉的一种受体（称导航受体）也能和磷酸甘露糖部分相结合。

尽管一种蛋白质有两种不同功能的情况不多见，但仍出现了单一蛋白质和两种不同配体相结合的先例。神经递质乙酰胆碱的受体就是一例。这种受体也能以极高的亲合力结合胸膝生成素（一种调节胸腺细胞分化的激素），同时胸腺生成素对神经肌肉的传递发生影响。另外，单一种细菌蛋白质蛋白质）能够对附加的或独立的两种不同配体（天冬氨酸和麦芽糖）的反应进行调解。这样，IGF-Ⅱ/Man-6-p受体可能参与两种过程。的确，Man-6-p和IGF-Ⅱ的结合活性可同时出现在同一种蛋白质中，可使两种不同的信号集结起来。例如，IGF-Ⅱ/Man-6-P受体可能对膜起反应或使含Man-6-p的蛋白质循环以及使IGF-Ⅱ循环。Man-6-p提高了其受体与IGF-Ⅱ结合的能力，使得两种作用累加。业已提出了在糖和生长因子的相互作用中、调解生长受体的一种网络。

确定IGF-Ⅱ受体也是Man-6-p受体，暗示出胰岛素可在细胞内控制蛋白质降解的机理，因为胰岛素诱导IGF-Ⅱ/Man-6-p受体从一个细胞位点向原生质膜的移位，这种移位作用，因破坏了新合成的酶由离尔基复合物向溶酶体的转运，可能导致细胞中溶酶体窃的含量降低。这种作用，可对胰岛素抑制细胞内蛋白质分解代进行解释。胰岛素的这种活动机理，类似于胰岛素对葡萄糖的吸收产生的影响。该过程是通过胰岛素诱导的转运葡萄糖的成分从细胞内位点向原生质膜的移位所完成的。这就提出了一种可以合理解释为什么细胞内的转运成分选择性地抑制胰岛素、降低细胞内蛋白质分解能力的机制。

这样，发现IGF-Ⅱ和Man-6-p的受体之间的关系，如果不是完全一致，也是紧密相关。从而提出了—条研究蛋白质的新途径。同时也进一步集中强调了IGF-Ⅱ和其受体在生理功能上的谜。可是，随着近来重组体IGF-Ⅱ的问世和IGF-Ⅱ受体cDNA克隆的有效性提高，该领域内的研究步伐必将会大大加速。

［Science1988第239卷，第4845期］