旧金山——1996年12月7日?11日，来自50个国家大约7，500名科学家，参加了第6届国际细胞生物学大会暨第36届美国细胞生物学会年会。会上座谈和交流近4，000次，其主要内容都集中在发育差错这个问题上。

为使细胞彼此连接好，就需要间隙连接，外膜上由蛋白质形成的联络通道则能让邻近的细胞协调其活性和运动。目前，一些研究组新的研究结果证明，形成间隙连接蛋白质中的变体，叫做连接素（Connexine），它会使白鼠产生各种各样的缺陷，包括心脏畸形、不育和白内障。人也有上述同样的缺陷。研究者希望了解动物体内的变体，这将有助于提出防止人的这类问题的方法。波士顿哈佛医学院的大卫 • 保罗（David Paul）说：“白鼠试验会引导你找出人类中的这些问题。”

有一种间隙连接缺陷表明，造成人类发育问题的蛋白质叫做连接素43。去年，加利福尼亚洛玛琳达大学医学院的分子生物学家威廉姆 • 弗莱彻（William Fletcher）和他的同事们，从一些由于心脏未能发育成不对称，必需给肺部供应充足的血液，因此®要移植心脏的孩子中，确定是突变的连接素43所为。其他的研究组也指出，使白鼠的这种基因失效，也会造成心脏部分畸形，并在其出生时死亡。

费城宾夕法尼亚大学的发育生物学家塞西莉娅 • 骆（Cecilia Lo）在会上报告了她最近做的研究工作：确定连接素43在心脏发育中，究竟在何处起作用她用细胞肥大病毒的DNA，引发出连接索43基因的外拷贝，使其在神经脊中产生活性，增强外周神经系统。但是，也有一些细胞转移了，形成心脏的右心室和肺动脉。弗莱彻评论说，看来它们有助于心脏的不对称。

骆培养的白鼠一出生就有缺陷，如肺动脉梗阻。弗莱彻说：“这些都和人身上发生的极为相似。”骆的研究组的早期资料曾经提出，白鼠突变体的心脏缺陷增多，是因为神经脊细胞转移到心脏的速度太快。因此，它们就不可能在正确的时间，正确的地方得到或者发出心脏生长所需要的正常信号。

间隙连接的破裂，也会导致其它器官的畸形。会议上，保罗所在的哈佛医学院的同事亚历山大 • 西蒙（Alexander Simon）报告说，他的研究组在试验中，使白鼠缺乏一种叫做连接索37的连接蛋白质基因，这种连接素能使卵母细胞和周围的组织连接，结果造成雌鼠不育：似乎是卵母细胞接收不到正确的信号，因此在变成成熟卵之前，便离开了卵巢。

正常的转变过程，应该在排卵之后，黄体酮才分泌黄体。而这些白鼠，在组织包围中的卵母细胞，却有了早熟的变化。这种变化发生在连接素37失效，缺少排卵的时候。据西蒙推断，未成熟的卵母细胞，需要连接素37来抑制这种转变。他解释说，这些不育鼠的卵巢，与那些具有自发性卵巢过早衰竭综合症妇女的情况极其相似，会过早地导致绝经。西蒙还说：“最好是检查这些妇女的DNA。”这样可以发现他们的连接素37是否不正常。

加利福尼亚斯克里普斯研究所的诺顿 • 吉鲁拉研究室的研究生龚晓华（Xiaohua Gong）报告说，缺乏其它的连接素，如连接素46，其影响会出现在眼部。去掉这种基因，其蛋白质并不会抑制水晶体的形成，但是在小鼠出生一个月之后，却会发展成白内障。龚说：“连接素对于维持水晶体的透明度是重要的。”他还补充说，了解动物体内发生的事情，可能有助于说明的人白内障问题。

保罗认为，把连接素和人类疾病相联系的研究，仅仅才开始。他断言道：“我敢打赌，我们将会看到和连接素联系的各种各样的疾病。”

唐氏先天痴愚症的延迟发育和基因的联系

生来就具有唐氏先天痴愚症的人，会遭遇一系列可怕的问题，包括智力延迟发育，免疫和内分泌系统异常，以及骨骼的、心脏的和消化系统的缺陷。由于那些感染了的——大约为新出生的1/800——通常具有人的全部或者部分染色体21的一个外拷贝。因此，要在这么多的外基因中挑选出是哪一个造成了这些问题，确实非常困难。但是，有些研究组已能够把目标对准可能促成唐氏先天痴愚症中一种脑缺陷的基因。

该项研究指出，由于这种基因蛋白质的产物，一种叫做DYRK的酶，即双重特性酪氨酸磷酸化调节酶，不是太多就是太少，因而中断了大脑的发育。加利福尼亚贝克利的劳伦斯 • 贝克利国家实验室的遗传学家爱德华 • 鲁宾（Edward Rubin）说：“这是一种根据数量对神经元途径如何合并起重要作用的基因”。

安阿伯密西根大学医学中心的两位分子生物学家宋伍菊（Woo-Joo Song）和大卫 • 库密特（David Kumit），紧随着去年德国汉堡分子神经生物学中心的奥拉夫 • 庞格斯（Olaf Pongs）及其同事们的发现，把DYRK和唐氏的精神综合症联系起来，从中鉴定出突变果蝇的一个品系。这个品系的脑，比正常的脑要小很多。他们认为这种被称为“微型脑”的缺陷，是基因作用的结果。该基因的顺序表明，其蛋白质产物是一种可以控制细胞分裂的新型酶。

考虑到唐氏先天痴愚症中的智力发育迟钝，可能包含一种相似的人类基因。宋就用微型脑的顺序去探索人染色体21的同等物。因为在检测一些患者时，发现它仅仅是一种外基因物质。宋还说，日本、西班牙和美国的一些研究组，也提出了相同的研究结果。

自然，那种发现并不能证明过量的DYRK会造成唐氏症的各种问题：因为关键的染色体21区，全部包含大约有50个基因。但是，宋的研究组却找到了DYRK基因在白鼠胚胎中表达的相同部位——如大脑灰质区，脊髓和视网膜区——这些都是唐氏先天痴愚症的缺陷区。

鲁宾和实验室的同事，用一些白鼠新品系行为检测DYRK，代替在唐氏先天痴愚症基因中探寻关键基因。这些新品系各自都带有一部分关键的人染色体21区。史密斯和他的同事们在去年11月下旬，旧金山召开的美国人类遗传学协会的会议上报告说，有一个很少在普通学习试验中使用的品系，含有一根包括有DYRK的、伸长的180-千碱基的人的DNA。史密斯说：“这就像是一种钳形运动，我们同时落到了相同的基因之上。”

钳子的两个尖头表明，任何一点偏离该基因的正常活性水平都会出危险。和唐氏症患者一样，白鼠的问题也是由DYRK外拷贝造成的，而果蝇突变体是由极小的微型脑蛋白质产物造成的。史密斯总结说：“正好你需要两种基因的拷贝然而，他警告说，要确认DYRK是180-千碱基中有毛病的基因，还要做许多研究工作。

假设鲁宾和史密斯用白鼠基因工程做相类似的研究，不像是单独的研究。那么，巴黎里柯尔医院的达曼 • 纳迪亚（Dahmane Nadia）领导的一个法国研究组，也发现了在180-千碱基区外面其它的染色体21基因，是果蝇单相基因的人的同等物，这似乎对具有外拷贝白鼠的问题有所了解。史密斯说，如何挑拣出这两个基因，可能还有其他的基因，对认识唐氏症和正常的神经发育会有帮助，“并在今后更富于刺激性。”

［Science，1996年12月］