事情经常开始于一场巨响。很多暴露于巨大噪音的士兵、建筑工人、常听音乐会的人或是无辜的过路人，很容易就会出现耳鸣的症状――耳中一种持续的响声。这一情况也可以由其他耳部损伤引起――比如中耳感染或是在配戴水肺潜水时暴露于高压之下，而且往往开始于内耳耳蜗中的毛细胞或听觉神经损伤。直到最近，此种损伤还被认为是令耳鸣患者深受其扰的幻声（phantom sounds）的原因。目前，研究者们正在认识到事情远比这要复杂得多。

 

　　“毛细胞和听觉神经纤维损伤为耳鸣的病程发展划分出了阶段，”麻省眼科与耳科医院的詹尼弗·梅尔彻（Jennifer Melcher）说。但她补充说，真正的罪魁其实是大脑，它最终会通过将它试图收集的声音信号“调高音量”而开始抵消掉从耳朵输入的声音的损失所造成的影响。德州大学达拉斯分校所属Micro Transponder公司的首席科学专员恩吉尼尔（Navzer Engineer）对此表示同意，他说“大脑中的细胞并未处于休眠状态”，即使它们曾错过从耳朵输入的声音。Micro Transponder正在研发一种用于治疗耳鸣的神经刺激疗法。

 

　　这种状况何时从耳朵转移到大脑尚不清楚。研究者们也并不知道，负责放大听觉传导通路中的自发神经活动的，主要是大脑还是末稍神经。但最后结果是一样的：大脑开始捕捉它自己创造的声音。“病状存在于耳中……但这些声音是由大脑产生的，”恩吉尼尔说。

 

　　耳鸣研究计划执行委员会主席、雷根斯堡大学的贝特霍尔德·朗古特（Berthold Langguth）将补偿性声音比做截肢者所体验的幻肢感觉。像幻肢现象一样，出现问题的并非仅只某一单独的脑区。除了听觉皮层之外，边缘皮层――尤其是大脑的情绪中枢杏仁体――以及颞叶皮层、顶叶皮层和感觉运动皮质区都与耳鸣知觉有关。

 

　　对于耳鸣的一种更好的科学理解可能是研发一种有效治疗法的关键。每五个美国人就有一个人患有耳鸣――其中包括100余万名在执行公务时遭遇过刺耳噪音的老兵，很多人都深受某种严重紊乱之扰。不过，治疗方案主要限于认知行为疗法――以学会关掉这些声音――和体育运动，比如收缩头颈肌肉（比方说通过咬紧下颚）以调整这种不正常声音的音质和响度。对于那些持续遭受耳鸣所带来的严重心理和情绪影响的人们来说，尚无任何药物治疗方法。“这是一个非常绝望的群体，”恩吉尼尔说。

 

　　正处于研发中的最为先进的耳鸣治疗法将目标对准了听觉神经元，它将内耳毛细胞与听觉皮层连接在一起。20世纪90年代中期，位于法国蒙特利尔的法国国家健康与医学研究所（INSERM）的研究人员发现，用化学方法诱导老鼠耳鸣，与动物耳蜗神经元上被提高的NMDA受体水平有关。(J Neurosci,23:3944-52,2003)。NMDA受体在形成这些神经元上新的突触上起到了某种作用，并且会调节其他神经元受体水平。2003年，INSERM的研究人员与瑞士企业家托马斯·迈尔及其Auris制药公司合作，在遭受由噪音引致的耳鸣之扰的啮齿动物中也观察到了这一NMDA受体水平的增加。在噪音创伤之前，这些动物已接受训练会在听到某种声音时跳上一个杆子，而在受创之后，即使当外部声音并不存在时，这些患上耳鸣的啮齿动物仍然会继续这些行为。

 

　　为了治疗这种状况，这个研究小组着手设计一种会阻断NMDA受体的药物。目前Auris公司正在针对创伤导致的耳鸣患者的两次三期试验中测试这种小分子药物S-ketamine。这种治疗方法在三天时间里通过三次注射将药物直接送入内耳，该疗法必须得在大脑开始对听力损失做出过度补偿之前而问题仍存在于耳朵内部之时使该病得到抑制。一旦如此，听觉神经上受体再怎么变化都将于事无补。

 

　　由于从耳朵向大脑的转移何时发生尚不知晓，目前进行的试验之一，针对300名欧洲患者的试验正在对治疗前此种状况出现不超过三个月的耳鸣患者进行明确测试。另一项针对330名北美患者开展的研究正在研究一种创伤后一年内的疗法。初步结果显示，S-ketamine在三个月后是有效的，但有效性在创伤最初一年内会下降，因此，试验的较晚阶段将重新聚焦于四至六个月这个时期。这些试验将于本年底完成，Auris希望在2016年夏提交给美国食品与药品监督管理局（FDA）以获批准。

 

　　“（希望）在于它可能会显示出益处，并可能成为第一种获批的用于治疗耳鸣的药物，”并不隶属于Auris公司的朗古特说。他认为，由于药剂被直接送入耳部，它将对于患有听力损失――一种极其普遍的耳鸣合并症――患者尤其有用。

 

　　但梅耶说，S-ketamine可能将不会对所有耳鸣患者都有效。“我们认为重要的是启动这项研究，然后再看对此还有什么其他可做的。”

　　与此同时，其他研究者正在开发的治疗法则将大脑作为目标，以治疗那些耳鸣已经发展到听觉皮层的患者。目前一项基于研究的治疗策略是对沿整个听觉传导通路上找到的钾离子通道进行操作。“（运用）钾离子通道调节器，中央听觉传导通路中的活动就可以被改变，”朗古特说。

 

　　在耳鸣时，大脑中的听觉地图会在没有外部刺激的情况下重新连接。

 

　　总部位于英国的Autifony医疗公司于2011年创立，它是GlaxoSmithKline对听觉系统中的钾离子通道研究的一个副产品。Autifony公司CEO查尔斯·拉奇（Charles Large）及其同事阿尔瓦罗（Giuseppe Alvaro）正将研究重点集中在此前未做过检视的Kv3钾离子通道，它存在于整个大脑并且大量存在于听觉神经和听觉皮层，从而使神经元得以快速发出信号。当暴露在巨大噪音中之后，这些通道就可能受到损害并且无法正确传导离子，这使得它们成为治疗耳鸣的一个理想的药物标靶。

 

　　通过与学术合作者的合作，Autifony公司的研究人员开发出一种用以提高Kv3通道功能的小分子药物。在啮齿动物模型中，这种药物降低了与耳鸣有关的中脑听觉系统中的自发性神经活动。“我们要抑制被认为引起幻觉知觉的某种伪装活动，”拉奇说。“根据我们在临床前的工作，我们很有信心应该能在患有耳鸣的人们身上看到某些值得关注的效果。”

 

　　Autifony公司的研究人员目前正在英国为二期试验招募患者。与Auris医药公司的目标患者截然不同，Autifony公司集中关注的是耳鸣证实发展到大脑以及患病至少六个月（但不超过18个月）的人群。这种治疗目前所采用的是每日口服药片，时间为28天，不过疗程长度仍在研究中。

 

　　“Autifony在开发一种药物治疗法方面的确是独一无二的，这种药物疗法是依据这一想法来得到合理设计的，即我们能够抑制我们在神经系统中看到的兴奋过度。”拉奇说。

　　对于患有慢性耳鸣而时间超出Autifony公司的目标期限18个月的患者来说，第三种具有潜在可能的治疗法也正在进行临床试验。Micro Transponder公司的治疗法与一种已有数十年历史的用于癫痫和抑郁症的疗法相似，这种疗法被称作迷走神经刺激术。逾90 000名患者经历过此类疗法。

 

　　Micro Transponder公司起步于德州大学达拉斯分校的迈克尔·基尔加德实验室，恩吉尼尔在这里开展了他的博士后研究。1998年，基尔加德研究小组发表的一项老鼠研究表明，对前脑基底核的直接刺激可能就相当于弹出某一特定单调以改变声音在大脑听觉皮层上定位的方式(Science,279:1714-18)。研究人员稍后便能够通过刺激更易感的迷走神经――它会投射到基底核――以完成声音在老鼠大脑上的重新定位(Nature,470:101-04,2011)。

 

　　耳鸣患者大脑中的听觉地图在没有外部刺激的情况下会自行重新连接。在人的内耳中，耳蜗包含有超过3500个内毛细胞（inner hair cells），每个都调准某一单独频率。当这些细胞受到巨大噪音、感染或是其他损伤的伤害时，大脑也就丧失了经由耳朵的某些特定频率的声音的正常输入。结果，代表相邻频率的神经元就会扩大它们的范围，以将丧失了的频率也包含在内。这些相邻的神经元会自然而然地开始产生神经脉冲，从而发送虚幻信号以制造出可感的耳鸣声。基尔加德的工作表明，通过将音调与电刺激相匹配来重新训练听觉皮层的做法可以纠正这一反常的神经脉冲的产生。“有观点认为，或许存在某种具有有利影响的特定形式的听觉刺激，”朗古特说。

 

　　恩吉尼尔的刺激疗法在老鼠模型中成功抑制了耳鸣，在这个模型中，动物被暴露于令其听力受损的巨大噪音中。这种疗法目前在人类试验中要在颈部和胸腔切开两个口子以埋入一个螺旋形电极，绕在颈部中左侧迷走神经上，然后将电极与胸腔内一个像心脏起搏器一样的脉冲发生器连接起来。研究人员弹出各种不同的音调，直到患者报告与被感知的声音相匹配的声音，从而确定某一患者的耳鸣音高；然后用以半秒脉冲发出的迷走神经刺激将邻近而非处于耳鸣音高的那些音调相互配对。这个想法是要训练已经开始自发产生脉冲的脑区――并引起耳鸣――以仅对耳朵实际听到的非耳鸣频率做出反应。“（它）实际上将听觉皮层地图翻转恢复到正常状态，”恩吉尼尔说。迷走神经刺激术或由其本身产生出的音调并不起作用，他记录道。“关键是配对。”治疗的过程是每天一次听2.5小时，持续六周时间。

 

　　在比利时进行的一项针对10名患者的初步研究中，大约一半的慢性耳鸣患者情况得到改善(Neuromodulation,17:170-79,2014)。不过，研究人员注意到，如果患者正在服用抗抑郁剂的话，治疗效果就会减弱。对迷走神经的刺激会导致神经传送体释放去甲肾上腺素和乙酰胆碱。抗抑郁症药物可能与这种被释放出来的物质相互干扰，这也就暗示了这些自然产生的化学物质是使得用迷走神经刺激术有效治疗耳鸣所需要的物质。这项概念证实试验（proof-of-concept trial）通过一个大规模研究得到进一步推进，后者在美国四个地点针对30名患者进行，并于今年4月做出了结论。最普遍的副作用是某种嘶哑的声音，但另一方面，这种治疗法被认为是安全的。由试验得出的结果将于今年秋天发表，但恩吉尼尔说这些数据看来有望成功。

　　尽管尚无任何被批准的药物用于治疗耳鸣，但Auris制药公司的梅耶乐观地认为，对于罹患耳鸣的患者们来说前景光明。“在过去几年中我们学会了很多东西。我们知道了我们在大约十年前绝对一无所知的事物，”他说。除了目前尚处试验阶段的用于治疗急性耳鸣的疗法之外，“我认为长远来说还将会有用于治疗慢性耳鸣的解决方案，”他补充说。

 

　　与此同时，对该病更进一步的病理生理学研究对于开发具有针对性的治疗法将是至关重要的。“并非只有一种耳鸣，”朗古特说。“耳鸣可能有很多种形式，它们的机制以及最具潜力的治疗法都各有差异。”他还补充说，那些研究――有助于科学家们更好地将这些不同形式的耳鸣描述为在临床上具有特定意义的亚群――将有望提出未来药物所针对的目标。

 

　　“听觉领域正处于眼科10-12年前的境况，”Autifony的执行官芭芭拉·多美尼-海曼（Barbara Domayne-Hayman）说。当时，主要研究共同体并不是对某些眼疾感兴趣的那群人，“但目前它是一个非常热门且活跃的领域。我们认为，听觉也将以完全相同的方式一路发展，”她补充说。