Moderna医疗公司具有巨大的雄心和资金支持。一个刚起步的创业公司如何成为史上最有价值的民办医药公司？请看来自科学作家埃利·道根（Elie Dolgin）的报道。
两年半之前的一次晨间会议，帕斯卡·索里奥特（Pascal Soriot），医药巨头阿斯利康新任命的首席执行官，迎来了他任期的第一个重大医药开发商谈。这次研究的合作对象是马萨诸塞州坎布里奇市的Moderna医疗公司，一个名不见经传的生物技术公司。涉及到4.2亿美元的资金金额，这对一个刚起步的生物技术制药公司来说是个罕见的大数目，而且它还没开展人体实验。
这只是Moderna公司得到的众多巨额资助的其中之一。光是今年一月，该公司便宣称从屈指可数的几位投资者手中获得了高达5亿美元的资金，这让它的筹款总额超过十亿美元，并成为目前最有风险投资价值的民办医药公司。
“每个人都在谈论这个。”约翰内斯·弗雷奥夫（Johannes Fruehauf）说。他负责管理中心实验室，那是一个技术孵化基地，和坎布里奇市著名的生物技术中心肯德尔广场共享实验设备。“每次都要提及这些大得惊人的金额。”
投资者明显被Moderna公司的技术所吸引，这项技术的目标是用经过化学修饰的信使RNA（mRNA）来合成人体所需的各种蛋白。
资助者们同时也很欣赏这家公司举世知名的合伙创始人和魅力非凡的首席执行官，他们的规划前景是在未来十年内将一百种药物推入临床试验，治疗所有疾病，从癌症到罕见的基因疾病。
但Moderna公司本身也有些神秘气息。作为一个民办公司，它很少公布自己的研究。它的学术创始人仅仅发表了一篇把Moderna公司的mRNA疗法用于啮齿动物的论文。该公司也只是在申请专利时才透露一点技术细节（包括灵长类动物的早期实验）。加上Moderna公司的专利保护力度和其他公司RNA药物的黑历史问题，一些分析师怀疑该公司能否兑现其承诺。
“我不认为他们已经真正克服了关键问题。”德克·荷赛克（Dirk Haussecker）说，他是德国拉斯塔特公司的RNA疗法顾问。“根据公开记录，”他说，“我并没看到Moderna公司有任何资料值得我说，‘噢，他们真的占优势或者他们与众不同。’从科学角度看，他们毫无意义。”但从商业角度看，他们发展得很好。
一个简单的途径
理论上，mRNA疗法的原理很简单。如果有人身体内某种蛋白合成不足，或者错误合成，医生会给他们体内注射含有编码同种蛋白的mRNA的细胞。这能避免基因组永久改变带来的风险，这是基因治疗的另一种方式。同时，一些生长因子、抗体和其他复杂的“生物药物”可以由被改造过的细胞大量生产，但这些多数是胞外分泌的物质。mRNA疗法可以在胞内生产这些蛋白。“mRNA技术转化将彻底改变我们公司治疗许多疾病的方法。”彼得·科尔沁斯基（Peter Kolchinsky）说，他是马萨诸塞州波士顿市RA资本管理公司的管理合伙人，也是Moderna公司最新投资者之一。
但技术转化非常棘手。在上世纪90年代初，科学家首次把编码蛋白的mRNA注射到小鼠和大鼠体内。但蛋白质产量很低，作用时间短，而且mRNA似乎也不够稳定，不是理想的药物。几年后，研究者们也意识到，实验室合成的mRNA在注射后容易引起免疫反应，引发潜在的炎症反应危险。所以一些研究者开始通过修饰RNA躲过身体防御机制。
Moderna公司的建立就得益于此项研究，这成果出自德里克·罗西（Derrick Rossi）的实验室。他是个研究干细胞的生物学家，在波士顿儿童医院工作。罗西和他的博士后路基·沃伦（Luigi Warren）试着用mRNA把细胞诱导为“多能性”，让细胞分化为多种不同类型的细胞。为了避免产生炎症，研究者们把RNA中的一些成分――尿嘧啶和胞嘧啶――换成假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷。这让外源RNA表现得更像细胞自身合成的某种物质，因为细菌这类的入侵物往往不能在mRNA中作这些修饰。
这方法很有用。在2010年，罗西和沃伦为这种生产干细胞的方法申请了专利，并发表了研究成果。这项工作引起了麻省理工大学一位声誉极好的生物工程师和创业者罗伯特·朗格（Robert Langer）和坎布里奇科技投资公司旗舰风险投资公司的首席执行官努巴·阿费彦（Noubar Afeyan）的注意。他们两人很快看到了修饰后的mRNA令人惊叹的潜力。绕过细胞防御机制的想法“让人一见倾心。”阿费彦说。他现在是Moderna公司的董事长。
Moderna公司把筹集资金的优势归功于首席执行官斯蒂芬·班瑟
罗西和朗格带来了第三位学术合伙人――曾在波士顿哈佛大学医学院任职，目前供职于斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学的心血管学家钱肯教授――他们在2010年9月一起成立了Moderna公司。罗西亲自给公司命名，Moderna这个名字是修饰（modified）和RNA的组合。
只有一个问题。“我们的论文已经把整个蓝图都描绘出来了，但讽刺的是，我们的论文跟mRNA疗法完全无关。”沃伦说，他现在在加州圣迭戈市开办了Stemiotics公司，公司主要业务是按顾客要求，用修饰后的mRNA改造干细胞。这些修饰后的mRNA甚至不是他们自己的新发明。
他们从费城宾夕法尼亚大学的卡塔林·卡里克（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）那里得到了灵感。这些科学家在两篇广受关注的论文中展示了假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷让细胞内防御机制几乎无法发现外源mRNA，在体外实验和老鼠实验都是如此。2005年，两人申请了这项用于治疗的技术。
举步维艰
卡里克和魏斯曼创办了一家名为RNARx的公司，并从美国政府获得了将近90万美元的小企业补助。他们在老鼠和猴子实验中证明，定期注射mRNA可以促进红细胞生成素的合成，那是一种用于治疗一些贫血疾病的激素。
然而，这家公司的研究到此为止，部分原因是研究者和宾夕法尼亚大学在知识产权上的矛盾。宾大最终以一个保密价格，把产权卖给了威斯康星州麦迪逊市的Cellscript公司。Cellscript公司充分利用这个专利去生产修饰mRNA的配套设施，但首席执行官加里·达尔（Gary Dahl）说这家公司“对治疗也有兴趣”。他拒绝讨论细节。
卡里克和魏斯曼的专利对Moderna公司提出了挑战。旗舰风险投资公司曾经一手扶持Moderna公司成立，它在2010年的一份内部报告指出，如果科学家不能制造假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷的替代物，“我们公司的技术将受制于宾夕法尼亚大学的知识产权许可。”
Moderna公司需要找办法绕过专利权，而这件重任落在它的第一位员工乔森·斯鲁姆（Jason Schrum）肩上。作为一个富有经验的核酸生化学家，斯鲁姆开始检测不同的修饰核酸。他从Cellscript公司买来RNA表达试剂，合成了一系列核酸取代物，其中有一些是他自己设计的。
多数修饰过的核苷酸不能使用。但斯鲁姆发现一种名为1-甲基假尿嘧啶核苷的假尿嘧啶核苷变体，这似乎很管用。在斯鲁姆看来，被这种核苷酸替换了的mRNA比卡里克和魏斯曼论文中的mRNA产生更多的蛋白，而且炎症反应更弱。去年，美国专利和商标局授予Moderna公司应用1-甲基假尿嘧啶核苷的权利，但宾夕法尼亚大学获得了使用多种核苷酸的专利。
其他几家基因治疗公司说，他们也拥有修饰RNA配方的专利，虽然他们中没多少人愿意谈论这方面的细节。“在mRNA中，一切归于死寂，”阿里·莫塔扎维（Ali Mortazavi）说，他是静默治疗公司的首席执行官，该公司位于伦敦，“大家都不知道谁拥有什么，所以也没人愿意透露任何信息，包括我们。”
卡里克现在在德国美因茨一家名叫BioNTech的mRNA疗法公司工作，很早就指出“在专利权方面会有一场恶战”――战场不仅限于美国。去年，欧洲专利局收到两封质疑卡里克和魏斯曼的修饰mRNA专利权的匿名信；美国当局在2012年授予了这个权利，但这在欧洲依然悬而未决。
知识产权的不明确并没有阻止Moderna投资者的热情。科尔沁斯基说专利纠纷可能会劳民伤财，但他们最终会解决。“能在技术上取得这些突破的公司，自然也会有能力还击这些毫无根据的指责，并用合理合法的方法解决这些蜚语。”他说。
Moderna公司时间充裕。它有大把的流动资金――公司在银行有九亿美元――它可以继续雇用药业合作者，在研究方面的资金远超竞争对手。光是今年，Moderna公司计划在研究和开发上投资1.5亿-1.8亿美元――比其他mRNA药物公司都多。
“他们创造了一种势在必得的气氛，”弗雷奥夫说，“这是一个很好的策略。”
首席筹款人
这样的发展势头归功于一个人：首席执行官斯蒂芬·班瑟（Stéphane Bancel）。“他是个厉害的推销家。”贾斯丁·奎因（Justin Quinn）说，他在2012年之前都在Moderna公司从事科研工作。
在2012年7月加入Moderna公司之前，班瑟曾经在法国的bioMérieux诊断公司做了五年领导者。阿费彦多次力邀班瑟管理旗舰风险投资公司的其他公司，但班瑟对这些多数没兴趣――那些创业公司只集中于某个特定疾病领域的一种主打产品。
Moderna公司就不一样：它将会重整制药工业。对能说会道、衣着考究的班瑟来说，“如果一家创业公司有巨大潜力，那就值得冒着巨大的职业风险，放弃高薪去加入。”他说。
班瑟很快着手于筹集资金――而且很成功――但有人质疑他的策略。一个曾经在那里工作的科学家匿名表示，班瑟只是利用他的魅力和人脉，以及公司合伙人的影响力，来说服投资者和合作伙伴相信Moderna公司的平台是独一无二的,并掩饰它在知识产权方面任何可能的漏洞。“他做了一项伟大的工作，说服人们给公司技术投钱，但这技术并不完全是属于公司的。”这位前雇员说。
作为回应，班瑟说Moderna公司的投资者当然在投钱之前做足了功课，“公司比这更复杂一点。”
他和Moderna公司的其他高层也承认卡里克、魏斯曼和其他人做出的伟大贡献。但Moderna公司的第一任首席科学家唐尼·德·富格罗勒（Tony de Fougerolles），目前在比利时根特市的Ablynx公司主持研究工作，他认为这些早期工作主要是学术性的,而Moderna公司“从医药角度”来进行研究。此外，班瑟表示，Moderna公司的技术目前已经发展到与最初的公司专利“毫不相干”。“如果说Moderna公司创办的时候是1.0版本，那我们现在是6.0。”他说，举个例子，Moderna公司现在不光靠1-甲基假尿嘧啶核苷合成mRNAs了。
修饰核苷酸的化学工艺仅仅是构建一种mRNA药物的部分工作。另一个重要方面是关于如何把mRNA注入体内的特殊细胞或者组织――这是一个RNA干涉治疗方面的重大挑战，这早在十多年前就被提出，但临床上很少有成功的先例。“mRNA技术的关键在于技术转化。”乔森·帕尼说，他是圣迭戈市Arcturus治疗公司的总裁和首席执行官，也是致力于纳米基础的mRNA治疗技术转化的众多制药者之一。“进展非常缓慢。”荷赛克补充道。
班瑟说Moderna公司的内部团队和合作伙伴正在探索几种技术转化方法――但他不会透露公司的研究细节。“再过18个月，人们看到专利后就会知道我们现在在干什么了。”他说。尽管到了那个时候，他补充道，目前的技术也可能会过时。
猛 兽
在美丽的坎布里奇市总部，Moderna公司正在用金钱能买到的最好器材来武装它的实验室。三楼的实验室中央坐落着一套被班瑟称为“猛兽”的设备：一套可以每天检测50例灵长类动物mRNA治疗的机器人。Moderna公司还计划在今年开放人类mRNA检测设备。
它的资源让公司建立50多个药物开发项目，这些项目多数是跟外界合作伙伴完成的，但也有三家全股权的旗下公司：Onkaido，Valera和Elpidera，它们的产品分别集中于肿瘤、传染病和罕见病。班瑟表示，Valera公司首先进行治疗某种传染病的mRNA药物的临床实验。“2016年底，我们将对今天所有的治疗领域进行试验。”他说。
但临床实验的成功并不意味着万无一失。“这可能会像之前的那些技术一样。”詹姆斯·麦斯维根（James McSwiggen）说，他是一名独立的生物技术顾问，曾经和Moderna公司合作。其他RNA药物，比如抗体药物、RNA干扰药物和最新的microRNA,都达到了产业繁荣期，但在正式投入临床之前，它们都经过了多年的科学验证。“我想mRNA也会出现同样状况，”麦斯维根说，“如果任何公司能经过这个必经点，我能想象，它们能挣多少钱。Moderna公司可以做到这个。”
其他mRNA疗法公司仍在坚持工作，正在从大型动物身上获取有效数据。2000年从图宾根大学独立出来的一家名叫CureVac的德国公司发现经过序列优化的mRNA比经过修饰的mRNA注射到猪和猴子体内能更好地躲过体内防御机制。目前为止，CureVac公司已经跟几家大型医药公司签约，股权达到2.2亿美元，包括今年三月从比尔盖茨基金获得的5 200万美元。
都柏林的罕见病研究公司Shire，和它的合作伙伴，德国普兰尼格的Ethric，成功把mRNA定向送到猪的肺部治疗囊肿性纤维化。“对一个大课题来说，比如mRNA,”Shire的mRNA疗法研究带头人迈克尔·哈特莱恩（Michael Heartlein）说，“我认为很多技术和很多研究者都可以在其中大放异彩。”
但班瑟对Moderna公司的期望是让公司的发展速度达到其他竞争对手望尘莫及的地步。“我们想成为那样的公司，五年后如果你想生产一种mRNA药物，你拿起电话就给Moderna公司打去。”他说。“想象一下，如果你要把五千万或者一亿美元投入到mRNA药物中去，你是愿意让自己的团队花四年时间研发，并顾虑到各种知识产权问题，还是投资给已经有九亿美元的公司？”
对于质疑者和他们的批评，班瑟说，“我知道很多人都不高兴。我知道很多人都嫉妒。我完全明白。生活就是如此。”
资料来源 Nature
责任编辑 彦 隐