正是那些使病毒成为死神的特征,使它们成为药物、基因和疫苗的理想释放系统。

病毒是现代世界的害人微生物,每年引起数百万人死亡、残废、病痛和劳动能力丧失。虽有某些疫苗的支援,但是,由于没有药物能治愈病毒性疾病,人们不得不依赖自身的不完善的免疫系统来击退病毒的侵袭。然而,对许多生物学家来说,病毒并不是坏蛋;它可以提供无限的利用机会。

例如,遗传工程师利用病毒把新基因传送到活细胞中。药物设计者最终可利用病毒把药物释放到需要药物的人体特定细胞中。病毒可制成通用疫苗,一次注射可预防数种疾病,把病毒用作研究工具,亦已有悠久历史;由于病毒是如此简单的生物学系统,所以科学家可通过研究病毒来发现生物学的一般原理。即使是病毒的致死能力,也可被充分利用于杀死害虫或致病菌。

病毒远比细胞简单,其组成成分很少,但每种成分都有一些可供利用之处,病毒的核心是它的遗传物质,可以是脱氧核糖核酸(DNA),也可以是核糖核酸(RNA)。这种遗传物质被包围在蛋白外壳里面,在有些病毒中,蛋白外壳又被包围在外膜或包膜(类似于细胞外膜)里面。

病毒的生活周期基本上包括下列过程:病毒进入某一类型的细胞,然后解译其基因密码,产生病毒蛋白质,并复制病毒的遗传物质。于是,新产生的蛋白质和遗传物质拷贝装配成新病毒,脱离细胞,继续到别处去引起感染。病毒用这种方法感染细胞后,不是杀死细胞,就是在某一方面改变细胞 · 病毒侵入人体后,就刺激人体免疫系统,产生抗病毒免疫应答。其中每个活动都可提供利用机会。

利用病毒把基因、药物或任何其他物质释放到特定类型的细胞中的原理很简单。每种病毒的表面分子,能特异性地与一种或数种细胞表面的“受体”蛋白结合。这基本上可以解释,为什么不同的病毒感染不同的细胞,引起不同的身体组织和器官疾病。当然,受体蛋白并不是为了与过往的病毒结合而存在于细胞上的。受体是细胞的必不可少的蛋白质,但是病毒能抓住它,在细胞表面获得一个立足点。病毒一旦与受体结合,就能进入细胞。

病毒通常由遗传物质和少数蛋白质组成。然而,生物技术专家可以改变病毒,使它携带需要插入细胞的物质,如一个或几个基因。遗传工程师可用这种方法给予细胞一个基因,使它产生有价值的蛋白质,如药物或适用于实验室或工业的酶。

通向基因疗法的途径

病毒是适于把基因释放到细胞中的理想工具,因为它在感染期间把其自身基因释放到细胞中。经过改变的病毒是常规应用中最有效的“载体”系统。大多数病毒仅仅用于制造蛋白质。但是,许多研究人员承担了更艰险的任务,即试图“构建”能给予人体细胞基因的病毒,需要用这些基因来校正严重遗传性疾病中的错误基因。

对基因疗法的研究大部分集中于所谓的体细胞方法。除生殖细胞外的所有细胞都是体细胞。一个更富于冒险性的想法是在产生精子和卵的生殖细胞内操纵基因,这个方法具有永远纠正遗传性疾病的潜在优点,因为这种纠正可以传递给患者的子女。此法的困难在于,必须在非常幼小的胚胎中进行遗传修补,从而使胚胎中每个细胞都含有新基因的拷贝。

引起艾滋病和某些癌症的逆转录病毒是一类令人头痛的病毒,但是,它又特别适宜于承担把基因传送到细胞中的任务,逆转录病毒把它的遗传物质的DNA拷贝插入感染细胞的染色体中,作为其自然生活周期的一部分,所以,如果研究人员需要使某些新基因成为细胞DNA的永久性部分,那么,第一步是把基因插入适当的逆转录病毒的遗传物质中,然后让病毒把该基因插入细胞的染色体中。

麻省理工学院的理查德 · 马利根(Richard Mulligan)等曾试图采用这种方法来治疗地中海贫血。地中海贫血患者缺乏编码一种珠蛋白的正常基因,珠蛋白可形成能把氧气输送到全身的血红蛋白,马利根小组把人珠蛋白基因插入逆转录病毒的遗传物质中,然后让病毒感染从小鼠体内分离到的骨髓细胞。过一会儿,他们把感染细胞还输到小鼠体内,恢复其制造血细胞的功能。新产生的红细胞含有相当数量的人珠蛋白。马利根的研究结果表明,逆转录病毒能够发挥把基因释放到造血细胞的遗传物质中的功能,然后新基因能起适当作用产生大量它所编码的蛋白质,马利根的逆转录病毒终于能够把健康的珠蛋白基因传送到地中海贫血患者的骨髓细胞中。马利根和其他研究人员还试图用类似方法治疗其他遗传性疾病。把致命的逆转录病毒变为挽救生命的工具,大概需要数年时间,但是,这项研究对病毒学家追求的目标来说,是一个令人鼓舞的转折点。

科学家还在病毒的药物释放系统研究方面取得了进展。例如,罗马高级卫生研究所的梅西诺 · 萨贾科莫(Massino Sargiacomo)把仙台病毒(引起小鼠流感样疾病的病毒)的内容物抽空,再用能杀死细胞的蛋白质混合剂充填病毒包膜。他证明,病毒包膜能与特定细胞结合,并把致死剂量的药物释放到细胞中 · 在这项研究的早期,主要目标是找到杀死特定类型培养细胞的方法。但是,在达到那个目标的过程中,研究人员将要充分探索能把其内容物释放到病毒能感染的任何类型的人体细胞中的病毒包膜和外壳,这是一种小巧玲珑的药片,这项技术具有高度特异性,把药物集中到最需要的细胞中,从而可保护其他类型的细胞不受任何治疗副作用的伤害。

在利用病毒方面,年代最久的想法之一是攻击致病菌。仅攻击细菌的病毒称为噬菌体。噬菌体一经被发现,医生们就试图用它来治疗细菌性感染。这些早期试验都失败了,但悬,现代繁殖和提纯噬菌体的方法为这个领域的进一步研究提供了保证。波兰科学院免疫学和实验治疗研究所的斯蒂芬 · 斯洛佩克(Stefan Slopek)已取得若干引人注目的结果。他试用噬菌体治疗一百多例慢性抗药性细菌感染患者。这种治疗可清除87%的感染。美国亨廷顿家禽研究所的研究人员在用噬菌体治疗家畜细菌性感染方面,也取得了成功。尽管如此,许多西方医生和科学家对这种治疗方法仍持怀疑态度。

除细菌外,病毒还能攻击许多害虫,包括损害庄稼的害虫,诸如蛞蝓、蠋、蝇和甲虫。在理论上,病毒可作为一种“生物学控制”工具,取代化学杀虫剂。获得有效的“病毒杀虫剂”的最有希望的途径之一,是应用遗传工程技术、根据农业的需要而构建的病毒。牛津自然环境调查研究理事会病毒学研究所的戴维 · 毕晓普(David Bishop)是这个领域的领先者之一,他的小组需要提高感染小眼夜蛾(一种严重的松林害虫)幼虫的病毒的效果。这种病毒的天然形式已在全世界用于保护庄稼。毕晓普和他的同事们对这种病毒(一种杆状病毒)进行了遗传修饰,使它能在发挥作用后自我毁灭。目前他们正在试图进一步改变这种病毒,使它能比天然病毒株更迅速地杀死幼虫。毕晓普的遗传工程“病毒杀虫剂”不久将可作好充分试验的准备。如果这种病毒能起作用,那么,它可能成为许多其他遗传工程病毒的先驱者,构建这些病毒的目的都是为了比许多化学杀虫剂更专一和更安全地攻击和消灭害虫。

人们甚至可以利用病毒抵抗其他病毒。最近,中国病毒学家报道,用干扰致死病毒生活周期的无害的相关病毒感染小鼠,能治愈鼠致死性病毒性脑炎,医生感到有足够的把握用其他病毒感染人体的方法治疗人类病毒性疾病,还需要很长时间。但是,一旦遗传工程师用除去有害的病毒基因的方法构建了安全的“干扰”病毒后,这项技术就可能成为常规治疗方法。

并不是所有的病毒都杀死它感染的细胞;有些病毒仅仅在某些方面改变细胞。试图阐明胚胎学的错综复杂的细节的生物学家,可利用病毒的这种特性来识别控制胚胎发育的基因。逆转录病毒把它的DNA拷贝插入感染细胞的DNA中,可引起细胞DNA突变。胚胎感染逆转录病毒后,可发生突变,从而停止或改变胚胎发育。然后,研究人员可检验胚胎细胞的DNA,以发现受逆转录病毒的遗传物质干扰的基因,从而找到控制胚胎发育的基因。

西德汉堡大学的鲁道夫 · 杰尼施(Rudolf Jaenisch)和他的同事们应用这项技术获得成功。他们用逆转录病毒感染小鼠胚胎,然后繁殖由此产生的小鼠。用这种近亲交配方法产生的胚胎,有些具有逆转录病毒基因组,这种基因组插入一个特定的基因,使该基因失活。这可引起胚胎停止发育,并在大约12天后死亡,杰尼施等分析胚胎DNA时发现,受影响的基因编码一种特定类型的胶原,这是一类蛋白质,构成细胞之间大部分“充填”物质,并把细胞固定在一起。所以,杰尼施在逆转录病毒的帮助下,可识别一种特殊的胶原基因,其活动在特定的发育阶段起决定性作用。沿着这个方向进行更多的实验,最终可阐明发育的分子机理。

生物学家所面临的最大难题之一是揭示“基因控制”的奥秘,即详细了解特殊基因如何在适当时候开和关,以及一个基因如何影响另一些基因的活动C病毒可能提供其中许多答案,因为一个活细胞有成千个基因,而病毒只有少数基因,所以病毒是一种较小的容易接近的研究系统。美国国立癌症研究所的乔治 · 库里(George Khoury)说:“病毒是很有价值的,因为它是细胞活动的缩影。”他的意思并不是说病毒像微小的细胞,而是指病毒生活周期的几乎所有阶段都与细胞内过程相似,并且往往是利用细胞的分子结构来进行的。

病毒基因跟细胞基因一样,按照严格的控制顺序活动。生物学家希望,如果他们能够了解病毒中如何进行基因控制,那么,他们也将会了解细胞中如何进行基因控制。研究人员已经识别了若干病毒基因和参与启动其他病毒基因的蛋白质。其中有些病毒蛋白质还能启动细胞基因,提示两者具有类似的基因控制系统。

引起疾病(如癌症)的病毒可提供有关其他病因的线索。几年前发现的引起癌症发生的病毒基因(致癌基因),导致健康细胞中一类相似基因的发现,这类基因的任何原因引起的轻微改变,或者在没有适当控制的情况下开始活动,亦可引起癌症。人体唯一确实有效的防御病毒的力量是免疫系统,免疫系统对感染的反应是产生免疫细胞和抗体,击退病毒。免疫系统经过这样激活后,就能作好准备,击退嗣后相同病毒的攻击。免疫接种是一种人工激活免疫系统的方法。

遗传工程赋予生物学家培育新病毒的机会,构建这种病毒是为了接种人体预防多种疾病(包括非病毒性疾病),也许接种一次就能达到目的。目前大部分力量都集中于痘苗病毒,痘苗病毒是天花病毒的完全无害的亲属,业已证明,它作为一种预防天花的疫苗,已取得巨大成功。

如今生物学家正在试图改变痘苗病毒,使它能保护人体不受其他疾病侵袭。当微生物侵入人体时,微生物表面的某些蛋白质就会刺激人体免疫应答。分离编码这些蛋白质的基因,把它插入痘苗病毒的基因组中,就可能在人体不接触致病因子的情况下,引起免疫应答。目前已有预防流行性感冒、狂犬病、疱疹、乙型肝炎和疟疾的杂交牛痘疫苗,动物实验证明有效,不久将可用来保护人类。更有希望的还是构建一种能产生属于数种微生物的蛋白质、并能免疫预防多种疾病的杂交病毒的前景。痘苗以外的病毒亦可成为制备能产生抗病免疫力的蛋白质的基因的合适载体。

由于科学家及其支持者受到廉价的、以业已证实的痘苗为基础的疫苗的吸引,以及研制杂交疫苗前设的激励,这个领域的研究正方兴未艾。

病毒已经结束或毁灭了无数人的生命,而且还在继续杀死和残害人类。然而,随着科学家对病毒的深入了解,他们就能着手利用某些使病毒成为危险微生物的特征。病毒保护人们不发生目前尚无有效治疗的疾病,以及治愈“不治之症”的前景,鲜明地说明了它的造福人类的潜力。

[New Scientist,1988年5月19日]